Zwei unabhängige Gutachter führten am 20. Juli 2018 eine unabhängige Suche in PubMed mit den Suchbegriffen „cgrp“ AND „cardiovascular system“ OR „cardiovascular“ AND „system“ durch. Diese Suche ergab 1585 Abstracts, die unabhängig voneinander überprüft wurden, und die Artikel wurden auf der Grundlage ihrer Relevanz für das vorliegende Thema ausgewählt. Unstimmigkeiten zwischen den Prüfern wurden erneut überprüft und, falls erforderlich, mit einem dritten Prüfer besprochen, bis ein Konsens erzielt wurde. Jeder Autor fügte bei Bedarf zusätzliche Artikel in seinem jeweiligen Abschnitt hinzu. Die endgültige Referenzliste wurde auf der Grundlage von Originalität und Relevanz für das Thema dieser Übersichtsarbeit erstellt.
Calcitonin Gene-Related Peptide und CGRP-Rezeptoren
CGRP, ein Peptid mit 37 Aminosäureresten, existiert beim Menschen in zwei Isoformen, α und βCGRP, auch bekannt als CGRP I und II. Durch alternatives Spleißen des CACL1-Gens (Calcitonin-Gen) entsteht, vor allem im zentralen und peripheren Nervensystem, αCGRP . Die Transkription des CACLII-Gens führt zu βCGRP, das am häufigsten im enterischen sensorischen System vorkommt. αCGRP und βCGRP haben beim Menschen eine > 90%ige Homologie (nur drei Aminosäuren sind unterschiedlich). Daher ist es logisch, dass ihre biologische Aktivität ähnlich ist. CGRP wird im peripheren Nervensystem in dünnen, nicht-myelinisierten C-Fasern und an zahlreichen Stellen im zentralen Nervensystem exprimiert. Die Synthese und Freisetzung von CGRP kann durch die Aktivierung des Transient-Receptor-Potential-Vanilloid Subfamily Member 1 (TRPV1) ausgelöst werden. Einer der Liganden von TRPV1, Capsaicin, wurde erstmals verwendet, um die Freisetzung von CGRP aus sensorischen Neuronen nachzuweisen. Die Synthese und Freisetzung von CGRP wird jedoch durch viele Faktoren vermittelt, die noch erforscht werden.
CGRP wirkt durch Aktivierung mehrerer Rezeptoren. Der funktionelle CGRP-Rezeptor besteht aus drei Komponenten: dem Calcitonin-ähnlichen Rezeptor (CLR), dem Rezeptor-Komponentenprotein (RCP), das das G-Protein definiert, an das der Rezeptor bindet, und dem Rezeptor-Aktivitäts-modifizierenden Protein 1 (RAMP1) . RCP verbindet den Rezeptor mit einem intrazellulären C-Protein-vermittelten Signalweg, der den Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht. Eine aktualisierte Klassifizierung und Nomenklatur der Peptide und Rezeptoren der Calcitonin/CGRP-Familie ist in Tabelle 1 zu finden. CGRP-Rezeptoren sind auch auf den glatten Muskelzellen der menschlichen Kranial- und Koronararterien vorhanden. Es bleibt unklar, ob es einen Unterschied in der Expression von CGRP-Rezeptoren zwischen kranialen und koronaren Arterien gibt, aber funktionelle Studien deuten auf eine höhere Expression von CGRP-Rezeptoren in kranialen Arterien hin. Rezeptorkomponenten von CGRP wurden auch im Trigeminalganglion, in der Großhirnrinde, im Hippocampus, im Thalamus, im Hypothalamus, im Hirnstamm, im Rückenmark und im Kleinhirn identifiziert. Somit hat CGRP wahrscheinlich sowohl neurale als auch vaskuläre Wirkungen.
Endotheliale Dysfunktion und CGRP bei Migränepatienten
Es wurden verschiedene vaskuläre Mechanismen beschrieben, um die Rolle von CGRP bei der Vasodilatation der peripheren Gefäßbetten zu erklären. Das Vorhandensein eines NO- und endothelunabhängigen Weges, der zur Gefäßentspannung führt, wurde in glatten Muskelzellen der meisten Gewebe beobachtet. CGRP ist jedoch auch in der Lage, die Produktion von NO zu stimulieren, indem es über einen Rezeptor am Endothel wirkt. Dieser endothelabhängige Entspannungsweg führt zu einer Akkumulation von cAMP und zur Produktion von NO durch endotheliale Proteinkinase A/endotheliale NO-Synthase (PKA/eNOS). Schließlich diffundiert NO in benachbarte glatte Muskelzellen und aktiviert die Guanylatzyklase. Dies führt schließlich zur Produktion von cGMP und zur Entspannung der Gefäße. Die Rolle des Endothels in der Pathophysiologie der Migräne ist noch umstritten. Einige Studien deuten darauf hin, dass Migränepatienten im Vergleich zu Nicht-Migränepatienten eine beeinträchtigte Arterien- und Endothelfunktion aufweisen. Im Gegensatz dazu deutet eine neuere Studie darauf hin, dass der Beitrag des Endothels zur CGRP-induzierten Vasodilatation möglicherweise nicht signifikant ist. Tatsächlich zeigte die Empfindlichkeit der mikrovaskulären Haut gegenüber endothelialen und nicht endothelialen Spendern einschließlich CGRP keinen Unterschied zwischen einer Gruppe von Migränepatienten und Kontrollpersonen. Es wurde spekuliert, dass Veränderungen auf endothelialer Ebene zu dem erhöhten Risiko (ca. 50 %) für verschiedene kardiovaskuläre Erkrankungen wie ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, Angina pectoris und Myokardinfarkte beitragen könnten, was in mehreren Studien beobachtet wurde, die Migränepatienten (mit Aura) mit Nicht-Migränepatienten verglichen.
Physiologischer und pathologischer Einfluss von CGRP auf das kardiovaskuläre System
Die Freisetzung von CGRP induziert die Entspannung glatter Muskelzellen aufgrund eines Anstiegs von cAMP und führt zur Aktivierung der Proteinkinase A, die Kaliumkanäle phosphoryliert und öffnet. In den Blutgefäßen wirkt CGRP im Vergleich zu mehreren bekannten Vasodilatatoren wie Histamin, Prostaglandin E2 und Substanz P als äußerst potenter Vasodilatator. Dennoch scheint CGRP keine zentrale Rolle bei der physiologischen Regulierung des systemischen Blutdrucks zu spielen. So hat die Blockade von CGRP bei gesunden Probanden keinen Einfluss auf den systemischen Blutdruck. Im Herzen ist CGRP in sensorischen Nervenfasern und um periphere Arterien herum lokalisiert. Es gibt spezifische Bindungsstellen für CGRP, die mit der Stimulierung der Adenylatzyklaseaktivität verbunden sind, die im Vorhof konzentriert ist. Sowohl bei Ratten als auch beim Menschen hat sich gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von CGRP neben seiner gefäßerweiternden Wirkung auch positive inotrope und chronotrope Effekte auf das Herz hat. Unter physiologischen Bedingungen könnte CGRP eher auf lokaler Ebene wirken, indem es die Reaktionsfähigkeit der Gefäße reguliert und die Organe vor Verletzungen schützt. Somit könnte CGRP eine kardiovaskuläre Schutzfunktion haben. In pathophysiologischen Situationen, wie z. B. bei Bluthochdruck, sind widersprüchliche Beobachtungen gemacht worden. Bei Patienten mit essenziellem Bluthochdruck wurden sowohl verringerte, erhöhte als auch unveränderte CGRP-Plasmaspiegel beobachtet. Obwohl CGRP nicht an der physiologischen Regulierung des Blutdrucks beteiligt zu sein scheint, spielt es eine schützende Rolle bei der Entwicklung von Bluthochdruck. Es wirkt vor allem direkt auf die glatten Muskelzellen in der Gefäßwand, insbesondere im Mikrogefäßsystem, das für den größten Teil des peripheren Gefäßwiderstandes und damit des Blutdrucks verantwortlich ist.
Darüber hinaus verbesserte CGRP, das Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz intravenös verabreicht wurde, die Myokardkontraktilität, ohne dass es zu einer konsistenten Veränderung des arteriellen Drucks oder der Herzfrequenz kam. CGRP wirkt sich positiv auf die physiologische Herzhypertrophie aus und hilft dem Herzen, physiologische, trainingsbedingte von pathologischen Belastungen zu unterscheiden.
Außerdem könnte CGRP eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der ischämischen Vorkonditionierung spielen, dem Phänomen, bei dem ein Gewebe gegen die schädlichen Auswirkungen einer längeren Ischämie resistent gemacht wird. Capsaicin, das die Freisetzung von CGRP aus sensorischen Nerven hervorruft, schützt Berichten zufolge vor Myokardschäden durch Ischämie-Reperfusion im isolierten, durchbluteten Rattenherz. Darüber hinaus bewirkt eine 5-minütige Vorbehandlung mit CGRP einen signifikanten Schutzeffekt für das ischämische Myokard, was sich in einer verbesserten postischämischen Myokardfunktion, einer geringeren Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien und einer verminderten Freisetzung von Kreatinphosphatkinase zeigt. Einige Studien deuten auch darauf hin, dass die schützende Wirkung von CGRP gegen Ischämie auf eine induzierte Vasodilatation zurückzuführen sein könnte. Im Rahmen einer Hirnischämie könnte es die Ausdehnung der Infarktzone verringern, während es im Falle einer Subarachnoidalblutung Hinweise darauf gibt, dass CGRP vor zerebralen Gefäßspasmen schützt. CGRP könnte auch bei chronischen zerebrovaskulären Erkrankungen (wie sie durch eine bilaterale Karotisstenose hervorgerufen werden) und den daraus resultierenden neuronalen Schäden und kognitiven Beeinträchtigungen schützend wirken.
Geschlechtsunterschiede und CGRP-Pathophysiologie
Die CGRP-Plasmaspiegel sind bei Frauen höher als bei Männern. Die kardiovaskulären Wirkungen von CGRP, wie die gefäßerweiternden und blutdrucksenkenden Wirkungen auf die Arterien und die positiven inotropen Wirkungen auf den Herzmuskel, werden stark von den Schwankungen des weiblichen Geschlechtshormonspiegels beeinflusst. Darüber hinaus finden sich Sexualhormonrezeptoren im trigeminovaskulären und kardiovaskulären System, so dass eine Wechselwirkung zwischen weiblichen Sexualhormonen und CGRP wahrscheinlich ist, wobei der genaue Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist. In Tiermodellen wiesen weibliche Tiere im Vergleich zu männlichen Tieren höhere CGRP-Spiegel in der Medulla und eine geringere Expression von CLR-, RAMP1- und RCP-kodierender mRNA im Gewebe auf, was darauf hindeutet, dass die Synthese, Expression oder Freisetzung von CGRP-Rezeptoren im trigeminovaskulären System möglicherweise durch schwankende weibliche Geschlechtshormone reguliert wird. Zahlreiche Tier- und Humanstudien haben gezeigt, dass zyklische Schwankungen der Eierstockhormone (hauptsächlich Östrogen) CGRP sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem modulieren. Daher liegt die Vermutung nahe, dass insbesondere Frauen empfindlich auf therapeutische Wirkungen der CGRP-Blockade, aber auch auf unerwünschte Ereignisse reagieren. Für die klinische Praxis wäre es nützlich zu wissen, ob Migränepatientinnen ein zusätzliches höheres kardiovaskuläres Risiko haben, wenn ihnen monoklonale CGRP-Antikörper zur Behandlung von Migräne verschrieben werden. Künftige Studien sollten mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede in Bezug auf den Nutzen und Schaden von Arzneimitteln, die auf CGRP und seinen Rezeptor wirken, bewerten.
Blockierung von CGRP
Die Blockade des CGRP-Systems wurde durch verschiedene Moleküle erreicht: Nicht-Peptid-CGRP-Antagonisten, die auch als „Gepants“ bekannt sind (Olcegepant, Telcagepant, Ubrogepant, Atogepant), monoklonale Antikörper gegen CGRP (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab) und monoklonale Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor (Erenumab).
Gepant hat sich in klinischen Studien als wirksam bei der Linderung von Migräne erwiesen und verursacht keine direkte Gefäßverengung. Olcegepant musste jedoch aufgrund seiner geringen oralen Bioverfügbarkeit intravenös verabreicht werden. Ermutigt durch die Wirksamkeit der CGRP-Blockade bei der Behandlung von Migräne wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die entweder CGRP oder seinen Rezeptor blockieren können. Die Wirkung von CGRP-Antikörpern setzt im Vergleich zu den CGRP-Rezeptor-Antagonisten langsamer ein, was mit der Vorstellung eines langsameren Eindringens in den Zwischenraum des glatten Gefäßmuskelgewebes übereinstimmt. Die Hemmung wird eine Woche nach der Verabreichung deutlich. Darüber hinaus können CGRP-Antikörper CGRP bis zu 1,5 Monate lang abfangen.
Kurzfristige Auswirkungen der CGRP-Blockade
Die kardiovaskuläre Sicherheit einer kurzfristigen CGRP-Blockade wurde sowohl für CGRP-Antagonisten als auch für monoklonale Antikörper umfassend untersucht. In Tiermodellen haben mehrere Studien mit nicht-peptidischen CGRP-R-Antagonisten (Olcegepant) gezeigt, dass eine kurzzeitige Blockade von CGRP keine Auswirkungen auf hämodynamische Parameter wie Herzfrequenz, Blutdruck, Herzleistung, Koronarfluss oder Schweregrad der Ischämie bei verschiedenen Tierarten hat. Eine Studie hat gezeigt, dass die Verabreichung von Telcagepant in supra-therapeutischer Dosierung bei gesunden Männern keine Vasokonstriktion sowohl im peripheren als auch im zentralen Gefäßbett auslöste. Darüber hinaus beeinflusste das Medikament die Belastungszeit bei Patienten mit stabiler Angina pectoris nicht.
Klinische Studien mit Einzeldosen von oral verabreichtem Telcagepant zur akuten Behandlung von Migräne zeigten bei Migränepatienten keinerlei kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Es wurden nur geringfügige unerwünschte Ereignisse registriert (Mundtrockenheit, Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Müdigkeit).
Da die Halbwertszeit von monoklonalen Antikörpern länger ist (21-50 Tage) als die von nicht-peptidischen CGRP-Antagonisten, hat die Blockade von CGRP eine längere Dauer. Bei Ratten hemmen CGRP-blockierende Antikörper die neurogene Vasodilatation, was die Rolle dieser Moleküle bei der Behandlung von Migräne bestätigt, aber es wurden keine Auswirkungen auf die Herzfrequenz und den arteriellen Blutdruck beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Fremanezumab bei Affen erzielt, bei denen die Wirkung von einmaligen oder mehrfachen (einmal wöchentlich über 14 Wochen) Injektionen auf kardiovaskuläre Parameter untersucht wurde. In beiden Fällen wurden keine signifikanten Veränderungen der EKG-Parameter, der Herzfrequenz und des systolischen Blutdrucks beobachtet. In einer anderen Studie wurden gesunde Frauen über 40 Jahre (Durchschnittsalter 56 Jahre) nach Verabreichung einer Einzeldosis Fremanezumab in verschiedenen Dosierungen 24 Wochen lang beobachtet. Es wurden weder Veränderungen der EKG-Parameter noch der Herzfrequenz oder des Blutdrucks registriert.
Die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit aus klinischen Studien sind ermutigend für die monoklonalen Antikörper gegen CGRP zur Behandlung sowohl der episodischen als auch der chronischen Migräne. Alle bisher abgeschlossenen klinischen Studien der Phasen II und III für die vier entwickelten monoklonalen Antikörper ergaben keine Sicherheitsprobleme im Hinblick auf das Herz-Kreislauf-System. Es ist darauf hinzuweisen, dass die für die klinischen Studien rekrutierten Patienten jung waren (Alter zwischen 18 und 65 Jahren, mit einem Mittelwert von etwa 40 Jahren) und in der Regel keine nennenswerten kardiovaskulären Erkrankungen aufwiesen. Daher muss das Sicherheitsprofil dieser Arzneimittelklasse bei Hochrisikopatienten besonders berücksichtigt werden. Zur Untersuchung der kardiovaskulären Wirkung von Erenumab bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchgeführt. Die Forscher untersuchten insbesondere die Auswirkungen einer Dosis des Arzneimittels (intravenöse Infusion von 140 mg) auf die Belastungszeit während eines Laufbandtests. Es wurde keine Verschlechterung des Laufbandtests festgestellt, so dass sie zu dem Schluss kamen, dass die Hemmung des CGRP-Rezeptors die Myokardischämie nicht verschlimmert. Ein Hauptkritikpunkt an dieser Studie betrifft die ausgewählte Population, die sich aus Nicht-Migränepatienten zusammensetzte; Daten weisen darauf hin, dass Migränepatienten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Die Sicherheit von monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern bei Migränepatienten könnte sich daher von derjenigen der Allgemeinbevölkerung unterscheiden. Außerdem waren in dieser Studie die meisten Patienten (80 %) männlich, während Migräne bei Frauen häufiger vorkommt. Wie bereits erwähnt, beeinflussen die Geschlechtshormone die Wirkung von CGRP auf den Gefäßtonus, und weibliche Migränepatienten haben ein erhöhtes Herzinfarktrisiko, so dass sie möglicherweise besonders empfindlich auf eine CGRP-Blockade reagieren.
Langzeiteffekte der CGRP-Blockade
Vorregistrierungsstudien sind meist auf maximal 6 Monate begrenzt. In Anbetracht der Rolle von CGRP in der kardiovaskulären Physiologie und in der Pathophysiologie könnte dieser Zeitrahmen nicht ausreichen, um langfristige Auswirkungen der Blockade auszuschließen. Es gibt nur einen veröffentlichten Artikel über eine Studie, in der Anti-CGRP-Medikamente länger als 6 Monate eingesetzt wurden. Die Zwischenanalyse nach einem Jahr Open-Label-Verlängerung einer Erenumab-Studie (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) mit 383 Probanden, die im Median 575 Tage lang exponiert waren, berichtete über einen Todesfall bei einem 52-jährigen Mann mit vorbestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren (Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Adipositas, familiäre Vorbelastung) und postmortalen Nachweisen einer schweren koronaren Atherosklerose und der Einnahme von Sympathomimetika. Ein Fall von vorübergehender Myokardischämie während eines Laufbandtests wurde durch die Einnahme von Sumatriptan 4 Stunden vor dem Ereignis vereitelt. In Anbetracht des Vorhandenseins von Störfaktoren stehen diese unerwünschten Ereignisse möglicherweise nicht im Zusammenhang mit der Behandlung. Eine Einschränkung der Studie ist jedoch das Fehlen einer Placebogruppe, was es schwierig macht, spontan auftretende unerwünschte Ereignisse von unerwünschten Ereignissen zu unterscheiden, die auf Erenumab zurückzuführen sind.
In allen veröffentlichten Kurz- und Langzeitstudien haben die Forscher keine blutdrucksenkende Wirkung von Anti-CGRP-Medikamenten beobachtet, und es wurden auch keine negativen Auswirkungen hinsichtlich der Entwicklung oder Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz festgestellt, obwohl dieser letzte Punkt nicht spezifisch angesprochen wurde, keine spezifische Überwachung stattfand und nicht klar ist, ob ein Patient mit Herzinsuffizienz behandelt wurde. Außerdem könnte der Zeitraum nicht ausreichen, um eine klinische Wirkung des Organumbaus zu beobachten.
In Bezug auf das zerebrovaskuläre Risiko von Anti-CGRP-Medikamenten haben alle bisher abgeschlossenen Studien keine Sicherheitsprobleme aufgeworfen.