Gründe für die elektrische Stimulation des Carotis-Baroreflexes zur Hypertonie-Therapie
Klinische Studien in den 1960er Jahren stellten das Konzept in Frage, dass die zentrale Rückstellung ein wichtiger Mechanismus ist, der die Unterdrückung der Sympathikusaktivität bei chronischem Anstieg des arteriellen Drucks verringert. In diesem Jahrzehnt wurden verschiedene medizinische Geräte entwickelt, um den Karotis-Baroreflex durch elektrische Stimulation der Barorezeptor-Afferenzen zu aktivieren, mit dem Ziel, den arteriellen Druck bei Patienten mit schwerer Hypertonie zu senken, deren Blutdruck durch Medikamente nur unzureichend kontrolliert wurde (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Auch wenn die Ergebnisse dieser frühen Studien nicht die erforderliche Strenge aktueller klinischer Studien aufwiesen, deuteten sie doch darauf hin, dass eine langfristige elektrische Stimulation des Karotis-Baroreflexes den Schweregrad der Hypertonie chronisch abschwächen könnte. Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse wurde dieser Ansatz für die Behandlung von Bluthochdruck jedoch aufgegeben, da die Technologie zu unausgereift war, um eine zuverlässige, anhaltende Aktivierung des Baroreflexes und eine chronische blutdrucksenkende Wirkung zu erzielen, insbesondere ohne unerwünschte Wirkungen, wie z. B. Fremdstimulation von Muskeln und Nerven, Schmerzen und Dysphonie. Darüber hinaus war dies auch der Zeitpunkt, an dem den Ärzten mehrere neue blutdrucksenkende Medikamente für die Behandlung von Bluthochdruck zur Verfügung standen.
Seit diesen frühen Studien vor mehr als 50 Jahren wurde eine Vielzahl von Medikamentenklassen mit unterschiedlichen Wirkungen zur Behandlung von Bluthochdruck entwickelt. Angesichts des erwiesenen Erfolgs der pharmakologischen Therapie bei der Senkung des Blutdrucks und der Verringerung der damit verbundenen negativen kardiovaskulären Auswirkungen des Bluthochdrucks erscheint es unverständlich, dass das Interesse an der Aktivierung des Karotisbaroreflexes zur Behandlung des Bluthochdrucks wieder auflebt. In dieser Hinsicht haben drei Faktoren den Anstoß gegeben, die aktuellen klinischen Studien zur Aktivierung des Karotisbaroreflexes für die Bluthochdrucktherapie voranzutreiben. Erstens ist der Prozentsatz der Patienten, die eine angemessene Blutdruckkontrolle erreichen, trotz der verfügbaren pharmakologischen Therapien nach wie vor unannehmbar niedrig (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Während das Scheitern einer adäquaten Blutdruckkontrolle größtenteils auf die unzureichende Anwendung einer adäquaten medikamentösen Therapie und die mangelnde Therapietreue der Patienten zurückzuführen ist, ist der Blutdruck bei einigen Patienten trotz optimaler medikamentöser Behandlung immer noch unkontrollierbar. Diese Patienten leiden an einer resistenten Hypertonie (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Obwohl unterschiedliche Definitionen verwendet wurden, definiert eine aktuelle Erklärung der American Heart Association die resistente Hypertonie wie folgt: „Blutdruck, der trotz der gleichzeitigen Einnahme von drei blutdrucksenkenden Mitteln unterschiedlicher Wirkstoffklassen über dem Zielwert bleibt“. „Idealerweise sollte einer der drei Wirkstoffe ein Diuretikum sein und alle Wirkstoffe sollten in optimaler Dosierung verschrieben werden (Calhoun et al., 2008). Obwohl die tatsächliche Prävalenz der resistenten Hypertonie unbekannt ist, ist sie nicht ungewöhnlich. In einer kürzlich durchgeführten Studie an einer großen Kohorte (68 045 Probanden) behandelter Bluthochdruckpatienten aus einem spanischen Register zur ambulanten Blutdrucküberwachung wurden ~ 8 % der Patienten als Patienten mit echter resistenter Hypertonie eingestuft, nachdem die Probanden mit dem „Weißkittel-Effekt“ ausgeschlossen worden waren (De la Sierra et al., 2011). Im Vergleich dazu wird die Prävalenz des resistenten Bluthochdrucks in den USA derzeit auf 9 % geschätzt (Persell, 2011). Daher besteht bei diesen Patienten ein Bedarf an einer neuen Behandlungsoption zur Blutdrucksenkung, wie der Baroreflexaktivierung.
Zweitens wären die aktuellen klinischen Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Baroreflexaktivierungstherapie (BAT) zur Behandlung der resistenten Hypertonie ohne die Entwicklung moderner Gerätetechnologie zur Baroreflexaktivierung nicht möglich gewesen. Wie bereits ausführlicher beschrieben (Lohmeier et al., 2005a), hat diese moderne Technologie die technischen Grenzen überwunden, die bei den frühen klinischen Studien zur elektrischen Stimulation des Karotisbaroreflexes auftraten. Bei dem derzeitigen Ansatz zur Aktivierung des Baroreflexes durch das Rheos-System (CVRx, Inc.) werden die stimulierenden Elektroden in den perivaskulären Raum um jeden Karotissinus und nicht um den Karotissinusnerv implantiert, wie in einigen der früheren Studien. Dadurch wird die Möglichkeit einer Schädigung des N. carotis sinus und die Wahrscheinlichkeit einer Aktivierung der Chemorezeptoren des Karotiskörpers, die zusammen mit den Barorezeptorfasern im N. carotis sinus vorhanden sind, weitgehend ausgeschlossen. Es ist zu erwarten, dass die Aktivierung der Chemorezeptor-Afferenzen die therapeutische Wirksamkeit der Baroreflex-Aktivierung einschränkt und die Interpretation der Baroreflex-Reaktionen erschwert, da sie die Sympathikusaktivität und die Atemfrequenz erhöht. Darüber hinaus wurden die in frühen Studien berichteten Probleme im Zusammenhang mit der Stimulation fremder Nerven und Muskeln durch technologische Fortschritte im Elektrodendesign gelöst, die eine lokalisierte Stimulation der Karotisbarorezeptoren ermöglichen. Eine weitere Einschränkung früherer Studien bestand darin, dass eine konsistente individuelle Steuerung des Ausmaßes und der Merkmale der Baroreflexaktivierung nicht möglich war, da die elektrische Stromzufuhr zu den Elektroden entweder intern fixiert oder die externe Steuerung unzuverlässig war. Beim aktuellen Rheos-System ist der intern implantierbare Miniatur-Impulsgenerator vollständig extern durch Hochfrequenzsteuerung programmierbar. Dies ermöglicht eine kontrollierte Stromabgabe über den ganzen Tag hinweg, einschließlich der Möglichkeit, individuelle Tag-Nacht-Muster der Baroreflexaktivierung bereitzustellen. Ein weiteres wünschenswertes Merkmal des Rheos-Systems ist, dass die Blutdruckreaktionen dosisabhängig und leicht kontrollierbar sind. Schließlich garantiert dieser gerätegestützte Ansatz für die antihypertensive Therapie aufgrund der Beschaffenheit des Implantats die Therapietreue der Patienten.
Drittens haben jüngste experimentelle Langzeitstudien, die an chronisch instrumentierten Tieren durchgeführt wurden, eine starke physiologische Grundlage für die Fortsetzung der aktuellen klinischen Studien zur Bewertung der Wirksamkeit der Baroreflexaktivierung für die Hypertonietherapie geliefert (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts galt das Dogma, das sich vor allem auf akute Studien stützte, dass der Baroreflex für die langfristige Kontrolle des arteriellen Drucks unwichtig ist, da er sich vollständig auf das vorherrschende Niveau des arteriellen Drucks zurückstellt (Cowley, 1992). Um die Jahrhundertwende wurde jedoch eine Reihe von experimentellen Beobachtungen an chronisch instrumentierten Tieren gemacht, die dieses Paradigma in Frage stellten. Diese Studien zeigten vor allem eine anhaltende Baroreflex-vermittelte Unterdrückung der Aktivität des Nierensympathikus (RSNA) und eine damit einhergehende Steigerung der Nierenausscheidungsfunktion in experimentellen Modellen der Hypertonie (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Wie weiter unten erörtert, stehen solche anhaltenden, neural vermittelten Steigerungen der renalen Ausscheidungsfunktion im Einklang mit der Hypothese, dass die natürliche Aktivierung des Baroreflexes ein langfristiger Kompensationsmechanismus ist, der den Schweregrad der Hypertonie mildert. Schließlich, und das ist für die Frage der BAT von größerer Bedeutung, haben mehrere präklinische Studien mit dem Rheos-System beeindruckende langfristige Senkungen des arteriellen Drucks bei längerer Aktivierung des Baroreflexes gezeigt (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Im Folgenden werden die Ergebnisse der jüngsten klinischen Studien und der experimentellen Studien, die den klinischen Studien vorausgingen und während der klinischen Studien erweitert wurden, diskutiert. Die experimentellen Studien sind besonders wichtig, weil sie ein Verständnis der grundlegenden Mechanismen vermitteln, die nicht nur die chronische blutdrucksenkende Wirkung der Baroreflex-Aktivierung vermitteln, sondern auch die kardiovaskulären Reaktionen auf die Unterdrückung des zentralen sympathischen Ausflusses im Allgemeinen. Durch die Klärung der Bedingungen, unter denen eine optimale Blutdruckreaktion auf die BAT erreicht werden kann, sind diese Studien außerdem wertvoll für die Identifizierung derjenigen Patienten mit resistenter Hypertonie, die am ehesten von der BAT profitieren können.