Im Axonhügel werden sowohl inhibitorische postsynaptische Potenziale (IPSPs) als auch exzitatorische postsynaptische Potenziale (EPSPs) summiert, und sobald eine Auslöseschwelle überschritten wird, pflanzt sich ein Aktionspotenzial durch den Rest des Axons fort (und „rückwärts“ zu den Dendriten, wie bei der neuronalen Backpropagation). Die Auslösung ist auf eine positive Rückkopplung zwischen stark überfüllten spannungsabhängigen Natriumkanälen zurückzuführen, die in der kritischen Dichte am Axonhügel (und an den Ranvier-Knoten), nicht aber im Soma vorhanden sind.
Im Ruhezustand ist ein Neuron polarisiert, wobei sein Inneres bei etwa -70 mV relativ zu seiner Umgebung liegt. Wenn ein exzitatorischer Neurotransmitter vom präsynaptischen Neuron freigesetzt wird und an die postsynaptischen dendritischen Stacheln bindet, öffnen sich ligandengesteuerte Ionenkanäle und lassen Natriumionen in die Zelle eindringen. Dies kann dazu führen, dass die postsynaptische Membran depolarisiert (weniger negativ) wird. Diese Depolarisation breitet sich in Richtung des Axonhügels aus, wobei sie mit der Zeit und der Entfernung exponentiell abnimmt. Treten mehrere solcher Ereignisse in kurzer Zeit auf, kann der Axonhügel so stark depolarisiert werden, dass sich die spannungsgesteuerten Natriumkanäle öffnen. Dadurch wird ein Aktionspotenzial ausgelöst, das sich dann das Axon hinunter ausbreitet.
Wenn Natrium in die Zelle eintritt, wird das Zellmembranpotenzial positiver, wodurch noch mehr Natriumkanäle in der Membran aktiviert werden. Der Natriumeinstrom überholt schließlich den Kaliumausstrom (über die Zweiporen-Kaliumkanäle oder Leckkanäle) und löst eine positive Rückkopplungsschleife aus (Anstiegsphase). Bei etwa +40 mV beginnen sich die spannungsabhängigen Natriumkanäle zu schließen (Peak-Phase), und die spannungsabhängigen Kaliumkanäle beginnen sich zu öffnen, wodurch Kalium seinen elektrochemischen Gradienten hinunter und aus der Zelle heraus bewegt wird (Fallphase).
Die Kaliumkanäle reagieren verzögert auf die Membranrepolarisation, und selbst nach Erreichen des Ruhepotenzials fließt weiterhin etwas Kalium aus, was zu einer intrazellulären Flüssigkeit führt, die negativer ist als das Ruhepotenzial, und während der kein Aktionspotenzial entstehen kann (Unterschwingungsphase/Refraktärphase). Diese Unterschwingungsphase sorgt dafür, dass sich das Aktionspotenzial im Axon nach unten und nicht nach oben ausbreitet.
Wenn dieses erste Aktionspotenzial, hauptsächlich am Axonhügel, ausgelöst wird, breitet es sich in der Länge des Axons aus. Unter normalen Bedingungen würde sich das Aktionspotenzial aufgrund der porösen Zellmembran sehr schnell abschwächen. Um eine schnellere und effizientere Ausbreitung des Aktionspotenzials zu gewährleisten, wird das Axon myelinisiert. Myelin, ein Derivat des Cholesterins, wirkt wie eine isolierende Hülle und sorgt dafür, dass das Signal nicht durch die Ionen- oder Leckkanäle entweichen kann. Dennoch gibt es Lücken in der Isolierung (Ranvier-Knoten), die die Signalstärke erhöhen. Wenn das Aktionspotenzial einen Ranvier-Knoten erreicht, depolarisiert es die Zellmembran. Wenn die Zellmembran depolarisiert ist, öffnen sich die spannungsgesteuerten Natriumkanäle und Natrium strömt ein, wodurch ein neues Aktionspotenzial ausgelöst wird.