Argatroban 1 mg/ml Lösung zur Infusion.

Anfangsdosis

Die Behandlung mit Argatroban sollte unter Anleitung eines Arztes mit Erfahrung auf dem Gebiet der Gerinnungsstörungen eingeleitet werden.

Die Anfangsdosis bei erwachsenen Patienten ohne Leberfunktionsstörung bei HIT Typ II beträgt 2 Mikrogramm/kg/min, verabreicht als Dauerinfusion (siehe Art der Anwendung). Vor der Verabreichung von Argatroban sollte die Heparintherapie abgesetzt und ein aPTT-Basiswert ermittelt werden.

Pädiatrische Population

Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.

Standardempfehlungen

Überwachung:

Im Allgemeinen wird die Therapie mit Argatroban anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) überwacht.

Tests der gerinnungshemmenden Wirkung (einschließlich der aPTT) erreichen Steady-State-Werte typischerweise innerhalb von 1-3 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Argatroban.

Der Zielbereich für die Steady-State-aPTT liegt beim 1,5- bis 3,0-fachen des anfänglichen Ausgangswertes, jedoch nicht über 100 Sekunden.

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, um den Zielwert der aPTT zu erreichen (siehe Dosisanpassungen). Die aPTT sollte zwei Stunden nach Beginn der Infusion überprüft werden, um zu bestätigen, dass die aPTT innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs liegt. Danach sollte die aPTT mindestens einmal täglich kontrolliert werden.

Dosisanpassungen:

Nach der Anfangsdosis von Argatroban kann die Dosis auf der Grundlage des klinischen Verlaufs angepasst werden, bis die Steady-State-aPTT innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs liegt (das 1,5- bis 3,0-fache des anfänglichen Ausgangswertes, jedoch nicht mehr als 100 Sekunden). Im Falle einer erhöhten aPTT (größer als das Dreifache des Ausgangswertes oder 100 Sekunden) sollte die Infusion unterbrochen werden, bis die aPTT im gewünschten Bereich des 1,5- bis 3-fachen Ausgangswertes liegt (in der Regel innerhalb von 2 Stunden nach Absetzen der Infusion), und die Infusion mit der Hälfte der vorherigen Infusionsrate wieder aufgenommen werden. Die aPTT sollte nach 2 Stunden erneut überprüft werden.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 Mikrogramm/kg/min. Die empfohlene Höchstdauer der Behandlung beträgt 14 Tage, obwohl es nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verabreichung über längere Zeiträume gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Verabreichungsmethode

Argatroban wird als gebrauchsfertige Lösung zur Infusion mit einer Konzentration von 1 mg/ml (50 mg/50 ml) geliefert und muss vor der Anwendung nicht verdünnt werden.

Standardinfusionsraten für die empfohlene Anfangsdosis von 2 Mikrogramm/kg/min (1 mg/ml Endkonzentration) sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Die Standardinfusionsraten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), nach Herzoperationen und kritisch kranke Patienten mit einer Anfangsinfusionsrate von 0.5 Mikrogramm/kg/min sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Zusätzliche Informationen über besondere Bevölkerungsgruppen:

Ältere Patienten

Die Standard-Erstdosisempfehlungen für die Anwendung bei Erwachsenen gelten auch für ältere Patienten.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Es liegen begrenzte Daten aus einer prospektiven klinischen Studie an 18 Kindern (Neugeborene bis 16 Jahre) und veröffentlichte Daten vor. Die sichere und wirksame Dosis oder der wirksame Zielbereich für die aPTT oder die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von Argatroban wurde in dieser Patientenpopulation nicht eindeutig festgelegt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Die Standardempfehlungen für die Anfangsdosis bei Erwachsenen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Argatroban bei Hämodialyse vor. Auf der Grundlage dieser Daten könnte die Therapie mit einem Initialbolus (250 Mikrogramm/kg) eingeleitet werden, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 Mikrogramm/kg/min. Die Infusion wird 1 Stunde vor Ende des Verfahrens gestoppt. Der Zielbereich der ACT liegt bei 170-230 Sekunden (gemessen mit dem Haemotec-Gerät).

Bei Patienten, die bereits mit Argatroban behandelt werden, ist keine Bolusdosis erforderlich.

Die Clearance von Argatroban durch High-Flux-Membranen, die bei der Hämodialyse und der kontinuierlichen venösen Hämofiltration verwendet werden, war klinisch unbedeutend.

Hepatische Beeinträchtigung

Für Patienten mit mäßiger hepatischer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse B) wird eine Anfangsdosis von 0,5 Mikrogramm/kg/min empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die aPTT sollte engmaschig überwacht werden und die Dosis sollte je nach klinischer Indikation angepasst werden. Argatroban ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Patienten mit HIT Typ II nach herzchirurgischen Eingriffen und kritisch kranke Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Argatroban bei Patienten mit HIT Typ II nach herzchirurgischen Eingriffen und kritisch kranken Patienten / Patienten auf der Intensivstation (ICU) mit (multiplem) Organsystemversagen vor. Basierend auf den Daten könnte die Therapie mit einer Anfangsinfusionsrate von 0,5 Mikrogramm/kg/min (maximal 10 Mikrogramm/kg/min) eingeleitet und an den Zielbereich der aPTT vom 1,5- bis 3,0-fachen des Ausgangswertes (nicht mehr als 100 Sekunden) angepasst werden.

Bei kritisch kranken Patienten/ICU-Patienten mit schwerem (multiplem) Organversagen (wie anhand von SOFA-II, APACHE-II oder vergleichbaren Scores beurteilt) wird eine reduzierte Erhaltungsdosis empfohlen.

Der klinische Zustand des Patienten, insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion, sollte berücksichtigt werden, und die Infusionsrate sollte sorgfältig angepasst werden, um die aPTT im gewünschten Bereich zu halten.

Eine Erhöhung der Überwachungshäufigkeit wird empfohlen, um sicherzustellen, dass die aPTT-Zielwerte erreicht und aufrechterhalten werden.

Patienten mit HIT Typ II, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI)

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Argatroban bei Patienten mit HIT Typ II vor, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen. Auf der Grundlage dieser Daten könnte die Therapie, wenn es keine Alternative gibt, mit einer Bolusdosis von 350 Mikrogramm/kg über 3 bis 5 Minuten, gefolgt von einer Infusionsdosis von 25 Mikrogramm/kg/min, eingeleitet werden. Die ACT sollte 5 bis 10 Minuten nach Abschluss der Bolusdosis überprüft werden. Das Verfahren kann fortgesetzt werden, wenn die ACT größer als 300 Sekunden ist. Liegt die ACT unter 300 Sekunden, sollte eine zusätzliche Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg verabreicht, die Infusionsrate auf 30 Mikrogramm/kg/min erhöht und die ACT 5 bis 10 Minuten später überprüft werden. Ist die ACT höher als 450 Sekunden, sollte die Infusionsrate auf 15 Mikrogramm/kg/min gesenkt und die ACT-Werte 5 bis 10 Minuten später überprüft werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 und 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer des Eingriffs beibehalten werden. ACT-Messungen wurden sowohl mit Haemotec- als auch mit Haemochrom-Geräten aufgezeichnet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Argatroban-Injektion in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht nachgewiesen.

ANMERKUNG: 1 mg/ml = 1000 Mikrogramm (mcg)/ml

† Eine zusätzliche IV-Bolusdosis von 150 mcg/kg sollte verabreicht werden, wenn die ACT <300 Sekunden beträgt.

Spezifische Angaben zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die sich einer PCI unterziehen, sind nicht verfügbar. Daher wird die Anwendung von Argatroban zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht empfohlen.

Empfehlungen für die Anwendung bei Patienten, bei denen eine Umstellung auf orale Antikoagulation geplant ist

Die Anwendung oraler Antikoagulanzien (vom Cumarin-Typ) sollte bis zu einer wesentlichen Auflösung der Thrombozytopenie (z. B. Thrombozyten >100 x 109/l) verzögert werden, um eine Cumarin-assoziierte mikrovaskuläre Thrombose und venöse Extremitätengangrän zu vermeiden. Die vorgesehene Erhaltungsdosis sollte ohne Ladedosis begonnen werden.

Sowohl für die Quick- als auch für die Owren-PT-Tests gilt:

Eine Ko-Therapie von Argatroban und oralen Antikoagulantien (vom Cumarin-Typ) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Der INR-Wert sollte während der gleichzeitigen Verabreichung von Argatroban und oralen Antikoagulantien täglich gemessen werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung sollte der INR-Zielwert mindestens 2 Tage lang innerhalb des therapeutischen Bereichs liegen, je nach Art des verwendeten Tests (siehe oben), bevor Argatroban abgesetzt wird.

Die INR-Messung sollte 4-6 Stunden nach Absetzen von Argatroban wiederholt werden.Liegt die wiederholte INR-Messung unter dem gewünschten therapeutischen Bereich, sollte die Infusion von Argatroban wieder aufgenommen und das Verfahren täglich wiederholt werden, bis der gewünschte therapeutische Bereich bei alleiniger Gabe von oralen Antikoagulanzien erreicht ist.

Bei Dosen von mehr als 2 Mikrogramm/kg/min ist das Verhältnis zwischen INR bei alleiniger Gabe von oralen Antikoagulanzien oder INR bei Gabe von oralen Antikoagulanzien plus Argatroban weniger vorhersehbar. Bei solchen höheren Dosen sollte die Dosis von Argatroban vorübergehend auf 2 Mikrogramm/kg/min reduziert werden, um die Vorhersage der INR unter oralen Antikoagulanzien allein zu verbessern (siehe oben). Der INR-Wert bei Argatroban und oralen Antikoagulantien sollte 4 bis 6 Stunden nach der Reduzierung der Argatroban-Dosis gemessen werden.