Aredia

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Die wichtigste pharmakologische Wirkung von Aredia ist die Hemmung der Knochenresorption. Obwohl der Mechanismus der antiresorptiven Wirkung nicht vollständig geklärt ist, geht man davon aus, dass mehrere Faktoren zu dieser Wirkung beitragen. Aredia adsorbiert an Kalziumphosphatkristalle (Hydroxylapatit) im Knochen und kann die Auflösung dieser mineralischen Komponente des Knochens direkt blockieren. In-vitro-Studien deuten auch darauf hin, dass die Hemmung der Osteoklastenaktivität zur Hemmung der Knochenresorption beiträgt. In Tierstudien hemmt Aredia in den für die Behandlung von Hyperkalzämie empfohlenen Dosierungen die Knochenresorption, ohne die Knochenbildung und -mineralisierung zu beeinträchtigen. Von Bedeutung für die Behandlung der Hyperkalzämie bei bösartigen Erkrankungen ist die Feststellung, dass Aredia die beschleunigte Knochenresorption hemmt, die aus der Hyperaktivität der Osteoklasten resultiert, die durch verschiedene Tumoren in Tierstudien induziert wird.

Pharmakokinetik

Krebs-Patienten (n=24), die eine minimale oder keine knöcherne Beteiligung hatten, erhielten eine intravenöse Infusion von 30, 60 oder 90 mg Aredia über 4 Stunden und 90 mg Aredia über 24 Stunden (Tabelle 1).

Verteilung

Die mittlere ± SD-Körperretention von Pamidronat wurde auf 54 ± 16 % der Dosis über 120 Stunden berechnet.

Metabolismus

Pamidronat wird nicht metabolisiert und ausschließlich über die Nieren ausgeschieden.

Ausscheidung

Nach Verabreichung von 30, 60 und 90 mg Aredia über 4 Stunden und 90 mg Aredia über 24 Stunden wurden im Gesamtmittel ± SD 46 ± 16 % des Arzneimittels innerhalb von 120 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung war linear von der Dosis abhängig. Die mittlere ± SD Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 ± 7 Stunden. Die mittlere ± SD-Gesamtausscheidung und die renale Ausscheidung von Pamidronat betrugen 107 ± 50 mL/min bzw. 49 ± 28 mL/min. Die Eliminationsrate aus den Knochen wurde nicht bestimmt.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Alter, Geschlecht oder Rasse auf die Pharmakokinetik von Pamidronat vor.

Pädiatrie

Pamidronat ist nicht für die Anwendung in der pädiatrischen Bevölkerung zugelassen.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei Krebspatienten (n=19) mit normaler und unterschiedlich starker Niereninsuffizienz untersucht. Jeder Patient erhielt eine einmalige 90-mg-Dosis Aredia, die über 4 Stunden infundiert wurde. Es wurde festgestellt, dass die renale Clearance von Pamidronat bei den Patienten eng mit der Kreatinin-Clearance korreliert (siehe Abbildung 1). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine Tendenz zu einem geringeren Prozentsatz des Arzneimittels, das unverändert im Urin ausgeschieden wird, beobachtet. Es wurde festgestellt, dass die festgestellten unerwünschten Wirkungen nicht mit Veränderungen der renalen Clearance von Pamidronat in Zusammenhang stehen. Angesichts der empfohlenen Dosis von 90 mg, die über 4 Stunden infundiert wird, ist eine übermäßige Akkumulation von Pamidronat bei nierengeschädigten Patienten nicht zu erwarten, wenn Aredia monatlich verabreicht wird.

Abbildung 1: Nieren-Clearance von Pamidronat als Funktion der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion. Die Linien sind die mittlere Vorhersagelinie und 95 % Konfidenzintervalle.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Risiko für Knochenmetastasen mit normaler Leberfunktion (n=6) und leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung (n=7) untersucht. Jeder Patient erhielt eine einzige 90-mg-Dosis Aredia, die über 4 Stunden infundiert wurde. Obwohl es einen statistisch signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Patienten mit normaler und eingeschränkter Leberfunktion gab, wurde der Unterschied als klinisch nicht relevant angesehen. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wiesen höhere mittlere AUC- (53 %) und Cmax-Werte (29 %) und eine geringere Plasmaclearance (33 %) auf. Dennoch wurde Pamidronat weiterhin schnell aus dem Plasma ausgeschieden. Die Wirkstoffspiegel waren bei den Patienten 12 bis 36 Stunden nach der Infusion nicht mehr nachweisbar. Da Aredia monatlich verabreicht wird, ist eine Arzneimittelakkumulation nicht zu erwarten. Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung werden keine Änderungen des Aredia-Dosierungsschemas empfohlen. Aredia wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungen

Es liegen keine humanpharmakokinetischen Daten für Wechselwirkungen mit Aredia vor.

Tabelle 1: Mittlere (SD, CV%) pharmakokinetische Parameter von Pamidronat bei Krebspatienten (n=6 für jede Gruppe)

Dosis (Infusionsrate)	Maximale Konzentration (µg/mL)	Prozent der Dosis ausgeschieden im Urin	Gesamt-Clearance (mL/min)	Nieren-Clearance (mL/min)
30 mg (4 Std)	0.73 (0.14, 19.1%)	43.9 (14.0,31.9%)	136 (44, 32.4%)	58 (27, 46.5%)
60 mg (4 Std)	1,44 (0,57, 39,6%)	47,4 (47,4, 54,4%)	88 (56, 63,6%)	42 (28, 66.7%)
90 mg (4 Std)	2,61 (0,74, 28,3%)	45,3 (25,8, 56,9%)	103 (37, 35,9%)	44 (16, 36.4%)
90 mg (24 Std)	1,38 (1,97, 142,7%)	47,5 (10,2, 21,5%)	101 (58, 57,4%)	52 (42, 80.8%)

Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Pamidronat an Ratten wurden etwa 50-60% der Verbindung schnell von den Knochen adsorbiert und langsam über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden. Bei Ratten, die eine Bolusinjektion von 10 mg/kg radioaktiv markiertem Aredia erhielten, wurden etwa 30 % der Verbindung kurz nach der Verabreichung in der Leber gefunden und dann in den Knochen umverteilt oder innerhalb von 24-48 Stunden über die Nieren ausgeschieden. Studien an Ratten, denen radioaktiv markiertes Aredia injiziert wurde, zeigten, dass die Substanz rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und hauptsächlich von Knochen, Leber, Milz, Zähnen und Trachealknorpel aufgenommen wurde. Die Radioaktivität wurde innerhalb von 1-4 Tagen aus den meisten Weichteilen eliminiert, war in Leber und Milz noch 1 bzw. 3 Monate lang nachweisbar und blieb in Knochen, Luftröhre und Zähnen noch 6 Monate nach der Verabreichung hoch. Die Aufnahme in die Knochen erfolgte vorzugsweise in Bereichen mit hohem Knochenumsatz. Die terminale Phase der Eliminationshalbwertszeit in den Knochen wurde auf etwa 300 Tage geschätzt.

Pharmakodynamik

Es wurde festgestellt, dass die Phosphatspiegel im Serum nach der Verabreichung von Aredia sinken, vermutlich aufgrund einer verringerten Freisetzung von Phosphat aus den Knochen und einer erhöhten Ausscheidung über die Nieren, da die Parathormonspiegel, die bei einer Hyperkalzämie im Zusammenhang mit einer bösartigen Erkrankung normalerweise unterdrückt werden, sich wieder normalisieren. Eine Phosphattherapie wurde bei 30 % der Patienten als Reaktion auf einen Rückgang des Serumphosphatspiegels durchgeführt. Die Phosphatwerte kehrten in der Regel innerhalb von 7-10 Tagen in den Normalbereich zurück.

Das Kalzium-Kreatinin-Verhältnis im Urin und das Hydroxyprolin-Kreatinin-Verhältnis im Urin nehmen ab und kehren nach der Behandlung mit Aredia in der Regel in den Normalbereich oder darunter zurück. Diese Veränderungen treten innerhalb der ersten Woche nach der Behandlung auf, ebenso wie die Abnahme des Serumkalziumspiegels, und stehen im Einklang mit einer antiresorptiven pharmakologischen Wirkung.

Hyperkalzämie bei bösartigen Erkrankungen

Osteoklastische Hyperaktivität, die zu übermäßiger Knochenresorption führt, ist die zugrunde liegende pathophysiologische Störung bei metastasierenden Knochenerkrankungen und Hyperkalzämie bei bösartigen Erkrankungen. Die übermäßige Freisetzung von Kalzium in das Blut bei der Knochenresorption führt zu Polyurie und gastrointestinalen Störungen mit fortschreitender Dehydratation und abnehmender glomerulärer Filtrationsrate. Dies wiederum führt zu einer verstärkten renalen Resorption von Kalzium und setzt einen Kreislauf der sich verschlimmernden systemischen Hyperkalzämie in Gang. Die Korrektur der übermäßigen Knochenresorption und eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zum Ausgleich von Volumendefiziten sind daher für die Behandlung der Hyperkalzämie von entscheidender Bedeutung.

Die meisten Fälle von Hyperkalzämie im Zusammenhang mit bösartigen Erkrankungen treten bei Patienten mit Brustkrebs, Plattenepithelkarzinomen der Lunge oder des Kopfes und Halses, Nierenzellkarzinomen und bestimmten hämatologischen Malignomen wie dem multiplen Myelom und einigen Lymphomarten auf. Bei einigen weniger häufigen bösartigen Tumoren, darunter vasoaktive intestinale Peptide produzierende Tumoren und Cholangiokarzinome, ist die Inzidenz von Hyperkalzämie als metabolische Komplikation hoch. Patienten mit maligner Hyperkalzämie können je nach pathophysiologischem Mechanismus in zwei Gruppen eingeteilt werden.

Bei der humoralen Hyperkalzämie werden die Osteoklasten aktiviert und die Knochenresorption durch Faktoren wie das Parathormon-verwandte Protein stimuliert, die vom Tumor gebildet werden und im System zirkulieren. Eine humorale Hyperkalzämie tritt in der Regel bei Plattenepithelkarzinomen der Lunge oder des Kopfes und Halses oder bei Urogenitaltumoren wie Nierenzellkarzinomen oder Eierstockkrebs auf. Skelettmetastasen können bei diesen Patienten fehlen oder minimal sein.

Eine ausgedehnte Invasion des Knochens durch Tumorzellen kann ebenfalls zu einer Hyperkalzämie führen, und zwar aufgrund von lokalen Tumorprodukten, die die Knochenresorption durch Osteoklasten stimulieren. Zu den Tumoren, die häufig mit einer lokal vermittelten Hyperkalzämie assoziiert sind, gehören Brustkrebs und das multiple Myelom.

Die Gesamtserumkalziumwerte bei Patienten mit maligner Hyperkalzämie spiegeln möglicherweise nicht den Schweregrad der Hyperkalzämie wider, da häufig eine gleichzeitige Hypoalbuminämie vorliegt. Idealerweise sollten ionisierte Kalziumwerte zur Diagnose und Überwachung von Hyperkalzämiezuständen verwendet werden; diese sind jedoch in vielen klinischen Situationen nicht allgemein oder schnell verfügbar. Daher wird anstelle der Messung des ionisierten Kalziums häufig eine Anpassung des Gesamtserumkalziumwerts an die Unterschiede im Albuminspiegel vorgenommen; für diese Art der Berechnung sind mehrere Nomogramme in Gebrauch (siehe ANWENDUNG UND VERABREICHUNG).

Klinische Studien

In einer doppelblinden klinischen Studie erhielten 52 Patienten mit maligner Hyperkalzämie 30 mg, 60 mg oder 90 mg Aredia als einmalige intravenöse 24-Stunden-Infusion, wenn ihre korrigierten Serumkalziumspiegel ≥ 12.

Der mittlere baselinekorrigierte Serumkalziumspiegel für die 30-mg-, 60-mg- und 90-mg-Gruppen lag bei 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL bzw. 13,3 mg/dL.

Die Mehrheit der Patienten (64 %) wies 24 Stunden nach Behandlungsbeginn einen Rückgang der Albumin-korrigierten Serumkalziumspiegel auf. Die mittleren korrigierten Serumkalziumspiegel an den Tagen 2-7 nach Beginn der Behandlung mit Aredia waren in allen drei Dosierungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduziert. Infolgedessen hatten 7 Tage nach Beginn der Behandlung mit Aredia 40 %, 61 % und 100 % der Patienten, die 30 mg, 60 mg bzw. 90 mg Aredia erhielten, normal korrigierte Serumkalziumspiegel. Viele Patienten (33%-53%) in den 60-mg- und 90-mg-Dosierungsgruppen hatten am Tag 14 weiterhin normal korrigierte Serumkalziumspiegel oder ein teilweises Ansprechen (≥ 15% Abnahme des korrigierten Serumkalziums gegenüber dem Ausgangswert).

In einer zweiten doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 65 Krebspatienten, die nach mindestens 24 Stunden korrigierte Serumkalziumspiegel von ≥ 12.0 mg/dL nach mindestens 24-stündiger Kochsalzlösung hatten, randomisiert und erhielten entweder 60 mg Aredia als einmalige 24-stündige intravenöse Infusion oder 7,5 mg/kg Etidronat-Dinatrium als 2-stündige intravenöse Infusion täglich über 3 Tage. Dreißig Patienten wurden randomisiert, um Aredia zu erhalten, und 35, um Etidronat-Dinatrium zu erhalten.

Das mittlere Baseline-korrigierte Serumkalzium für die Aredia 60-mg- und Etidronat-Dinatrium-Gruppen betrug 14.Am 7. Tag hatten 70 % der Patienten in der Aredia-Gruppe und 41 % der Patienten in der Etidronat-Dinatrium-Gruppe normal korrigierte Serumkalziumwerte (P < 0,05). Bei Einbeziehung der Patienten mit partiellem Ansprechen (≥ 15 % Rückgang des Serumkalziums gegenüber dem Ausgangswert) betrugen die Ansprechraten 97 % in der Aredia-Gruppe und 65 % in der Etidronat-Dinatrium-Gruppe (P < 0,01). Der mittlere korrigierte Serumkalziumspiegel sank in der Aredia- und der Etidronat-Dinatrium-Gruppe von den Ausgangswerten auf 10,4 bzw. 11,2 mg/dL an Tag 7. Am 14. Tag wiesen 43 % der Patienten in der Aredia-Gruppe und 18 % der Patienten in der Etidronat-Dinatrium-Gruppe immer noch normal korrigierte Serumkalziumwerte auf, was einer Aufrechterhaltung eines teilweisen Ansprechens entspricht. Bei den Respondern in der Aredia- und Etidronat-Dinatrium-Gruppe war die mediane Dauer des Ansprechens ähnlich (7 bzw. 5 Tage). Der zeitliche Verlauf der Wirkung auf das korrigierte Serumkalzium ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Veränderung des korrigierten Serumkalziums nach Zeit ab Behandlungsbeginn

Zeit (Std.)	Mittlere Veränderung des korrigierten Serumkalziums (mg/dL)
	Aredia®	Etidronat-Dinatrium	P-Wert1
Ausgangswert	14.6	13.8
24	-0.3	-0.5
48	-1.5	-1.1
72	-2.6	-2.0
96	-3.5	-2.0	< 0.01
168	-4.1	-2.5	< 0.01
1 Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen

In einer dritten multizentrischen, randomisierten, parallelen Doppelblindstudie wurde eine Gruppe von 69 Krebspatienten mit Hyperkalzämie aufgenommen, die 60 mg Aredia als 4- oder 24-Stunden-Infusion erhielten und mit einer Kochsalz-Behandlungsgruppe verglichen wurden. Patienten mit einem korrigierten Serumkalziumspiegel von ≥ 12,0 mg/dL nach 24 Stunden Kochsalzlösung kamen für diese Studie in Frage.

Die mittleren baselinekorrigierten Serumkalziumspiegel für die 4-Stunden-Infusion mit Aredia 60 mg, die 24-Stunden-Infusion mit Aredia 60 mg und die Kochsalzlösung waren 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL bzw. 13,7 mg/dL.

Am 7. Tag nach Behandlungsbeginn hatten 78 %, 61 % und 22 % der Patienten normal korrigierte Serumkalziumspiegel für die 60-mg-4-Stunden-Infusion, die 60-mg-24-Stunden-Infusion bzw. die Kochsalzlösung. An Tag 14 hatten 39 % der Patienten in der Aredia 60-mg-4-Stunden-Infusionsgruppe und 26 % der Patienten in der Aredia 60-mg-24-Stunden-Infusionsgruppe normal korrigierte Serumkalziumspiegel oder die Aufrechterhaltung eines partiellen Ansprechens.

Für Responder betrug die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens 4 Tage und 6.5 Tage für Aredia 60 mg 4-Stunden-Infusion bzw. Aredia 60 mg 24-Stunden-Infusion.

In allen drei Studien hatten die mit Aredia behandelten Patienten ähnliche Ansprechraten bei Vorhandensein oder Fehlen von Knochenmetastasen. Die gleichzeitige Verabreichung von Furosemid hatte keinen Einfluss auf die Ansprechraten.

Zweiunddreißig Patienten mit rezidivierender oder refraktärer maligner Hyperkalzämie erhielten eine zweite Behandlung mit 60 mg Aredia über einen Zeitraum von 4 oder 24 Stunden. Von diesen Patienten zeigten 41 % ein vollständiges Ansprechen und 16 % ein teilweises Ansprechen auf die Wiederholungsbehandlung, und bei diesen Respondern sank der mittlere korrigierte Serumkalziumspiegel 7 Tage nach der Wiederholungsbehandlung um etwa 3 mg/dL.

In einer vierten multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie erhielten 103 Patienten mit Krebs und Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium ≥ 12,0 mg/dL) 90 mg Aredia als 2-Stunden-Infusion. Der mittlere Ausgangswert des korrigierten Serumkalziums lag bei 14,0 mg/dL. Die Patienten mussten vor der Verabreichung des Medikaments keine intravenöse Flüssigkeitszufuhr erhalten, aber alle Probanden bekamen gleichzeitig mit der Pamidronat-Infusion mindestens 500 ml intravenöse Kochsalzlösung verabreicht. Am 10. Tag nach der Medikamenteninfusion hatten 70 % der Patienten normale korrigierte Serumkalziumwerte (< 10,8 mg/dL).

Morbus Paget

Morbus Paget (Osteitis deformans) ist eine idiopathische Erkrankung, die durch chronische, fokale Bereiche der Knochenzerstörung gekennzeichnet ist, die durch gleichzeitige übermäßige Knochenreparatur kompliziert sind und einen oder mehrere Knochen betreffen. Diese Veränderungen führen zu verdickten, aber geschwächten Knochen, die bei Belastung brechen oder sich verbiegen können. Anzeichen und Symptome können Knochenschmerzen, Deformierungen, Frakturen, neurologische Störungen infolge der Einklemmung von Hirn- und Spinalnerven und der Kompression von Rückenmark und Hirnstamm, eine erhöhte Herzleistung für den betroffenen Knochen, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Serum (die eine erhöhte Knochenbildung widerspiegeln) und/oder Hydroxyprolinausscheidung im Urin (die eine erhöhte Knochenresorption widerspiegeln) sein.

Klinische Studien

In einer doppelblinden klinischen Studie wurden 64 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Paget-Krankheit des Knochens aufgenommen, die 5 mg, 15 mg oder 30 mg Aredia als einmalige 4-stündige Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten, was einer Gesamtdosis von 15 mg, 45 mg und 90 mg Aredia entsprach.

Die mittleren Ausgangswerte der alkalischen Phosphatase im Serum betrugen 1.409 U/L, 983 U/L und 1.085 U/L, und die mittleren Ausgangswerte des Hydroxyprolin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin betrugen 0,25, 0,19 und 0,19 für die 15-mg-, 45-mg- bzw. 90-mg-Gruppe.

Die Auswirkungen von Aredia auf die alkalische Phosphatase im Serum (SAP) und das Verhältnis von Hydroxyprolin zu Kreatinin im Urin (UOHP/C) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Prozent der Patienten mit signifikanter prozentualer Abnahme von SAP und UOHP/C

SAP				UOHP/C
%. Abnehmen	15 mg	45 mg	90 mg	15 mg	45 mg	90 mg
≥ 50	26	33	60	15	47	72
≥ 30	40	65	83	35	57	85

Die medianen maximalen prozentualen Abnahmen der alkalischen Phosphatase im Serum und des Hydroxyprolin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin gegenüber dem Ausgangswert betrugen 25%, 41% und 57% bzw. 25%, 47% und 61% für die 15-mg-, 45-mg- und 90-mg-Gruppen. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (≥ 50 % Rückgang) der alkalischen Phosphatase im Serum betrug in der 90-mg-Gruppe etwa 1 Monat, und die Dauer des Ansprechens reichte von 1 bis 372 Tagen.

Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen oder statistisch signifikante Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für das Ansprechen auf Knochenschmerzen, die Mobilität und die Gesamtbewertung in den 45-mg- und 90-mg-Gruppen beobachtet. Eine Verbesserung der radiologischen Läsionen trat bei einigen Patienten in der 90-mg-Gruppe auf.

Fünfundzwanzig Patienten mit Paget-Krankheit wurden mit 90 mg Aredia behandelt. Von diesen hatten 44% nach der Behandlung einen ≥ 50%igen Rückgang der alkalischen Phosphatase im Serum gegenüber dem Ausgangswert, und 39% hatten nach der Behandlung einen ≥ 50%igen Rückgang des Hydroxyprolin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin gegenüber dem Ausgangswert.

Osteolytische Knochenmetastasen bei Brustkrebs und osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom

Osteolytische Knochenmetastasen treten häufig bei Patienten mit multiplem Myelom oder Brustkrebs auf. Diese Krebsarten weisen ein Phänomen auf, das als Osteotropismus bekannt ist, d. h. sie besitzen eine außergewöhnliche Affinität zu Knochen. Osteolytische Knochenmetastasen treten bei diesen Krebsarten vor allem im Achsenskelett auf, insbesondere in der Wirbelsäule, im Becken und in den Rippen, und weniger im appendikulären Skelett, obwohl Läsionen im proximalen Femur und im Humerus keine Seltenheit sind. Diese Verteilung ähnelt der des roten Knochenmarks, in dem ein langsamer Blutfluss möglicherweise die Anheftung der metastatischen Zellen begünstigt. Das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen des trabekulären Knochens ist viel höher als das des kortikalen Knochens, weshalb Krankheitsprozesse im trabekulären Knochen tendenziell florider verlaufen als an Stellen mit kortikalem Gewebe.

Diese Knochenveränderungen können dazu führen, dass Patienten Anzeichen einer osteolytischen Skelettzerstörung aufweisen, die zu starken Knochenschmerzen führen, die entweder eine Strahlentherapie oder narkotische Analgetika (oder beides) zur symptomatischen Linderung erfordern. Diese Veränderungen führen auch zu pathologischen Knochenbrüchen sowohl im Achsen- als auch im Anhängerskelett. Axiale Skelettfrakturen der Wirbelkörper können zu einer Kompression des Rückenmarks oder einem Zusammenbruch der Wirbelkörper mit erheblichen neurologischen Komplikationen führen. Außerdem kann es bei den Patienten zu einer Hyperkalzämie kommen.

Klinische Studien

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten 392 Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom Aredia oder Placebo zusätzlich zu ihrer zugrunde liegenden Antimyelom-Therapie, um die Wirkung von Aredia auf das Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen (SREs) zu bestimmen. SREs wurden definiert als pathologische Frakturen, Strahlentherapie am Knochen, chirurgische Eingriffe am Knochen und Kompression des Rückenmarks. Die Patienten erhielten entweder 90 mg Aredia oder Placebo als monatliche 4-stündige intravenöse Infusion über 9 Monate. Von den 392 Patienten konnten 377 auf ihre Wirksamkeit untersucht werden (196 Aredia, 181 Placebo). Der Anteil der Patienten, die eine SRE entwickelten, war in der Aredia-Gruppe signifikant geringer (24 % gegenüber 41 %, PO.001), und die mittlere Skelettmorbiditätsrate (#SRE/Jahr) war bei den Aredia-Patienten signifikant geringer als bei den Placebo-Patienten (Mittelwert: 1,1 gegenüber 2,1, P < .02). Die Zeit bis zum ersten Auftreten eines SRE, einer pathologischen Fraktur und einer Knochenbestrahlung war in der Aredia-Gruppe signifikant länger (P=.001, .006 bzw. .046). Darüber hinaus erlitten weniger Aredia-Patienten eine pathologische Fraktur (17 % gegenüber 30 %, P=.004) oder benötigten eine Knochenbestrahlung (14 % gegenüber 22 %, P=.049).

Darüber hinaus kam es bei der letzten Messung bei den Aredia-Patienten mit Schmerzen zu Beginn der Behandlung zu einem Rückgang der Schmerzwerte (P=.026), nicht jedoch in der Placebo-Gruppe. Bei der letzten Messung wurde in der Placebogruppe eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert für die Lebensqualitätsvariable nach Spitzer (P < .001) und den ECOG-Performance-Status (P < .011) beobachtet, während bei den mit Aredia behandelten Patienten keine signifikante Verschlechterung dieser Parameter gegenüber dem Ausgangswert festgestellt wurde.*

Nach 21 Monaten war der Anteil der Patienten, bei denen ein skelettbezogenes Ereignis auftrat, in der Aredia-Gruppe signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (P=.015). Darüber hinaus betrug die mittlere Skelettmorbiditätsrate (#SRE/Jahr) 1,3 gegenüber 2,2 bei Aredia-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten (P=.008), und die Zeit bis zum ersten SRE war in der Aredia-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (P=.016). Weniger Aredia-Patienten erlitten vertebrale pathologische Frakturen (16 % gegenüber 27 %, P=.005). Die Überlebensrate aller Patienten unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen.

Zwei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien verglichen die Sicherheit und Wirksamkeit von 90 mg Aredia, das alle 3 bis 4 Wochen über 2 Stunden infundiert wurde, mit der von Placebo bei der Vorbeugung von SREs bei Brustkrebspatientinnen mit osteolytischen Knochenmetastasen, die eine oder mehrere überwiegend lytische Metastasen mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm aufwiesen: eine bei Patientinnen, die mit einer antmeoplastischen Chemotherapie behandelt wurden, und die zweite bei Patientinnen, die bei Studienbeginn mit einer hormonellen antineoplastischen Therapie behandelt wurden.

382 Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, wurden randomisiert, 185 zu Aredia und 197 zu Placebo. 372 Patienten, die eine Hormontherapie erhielten, wurden randomisiert, 182 erhielten Aredia und 190 Placebo. Mit Ausnahme von drei Patienten konnten alle die Wirksamkeit der Studie beurteilen. Die Patienten wurden 24 Monate lang oder bis zum Abbruch der Studie weiterbehandelt. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 13 Monate bei den Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, und 17 Monate bei den Patienten, die eine Hormontherapie erhielten. Fünfundzwanzig Prozent der Patienten in der Chemotherapiestudie und 37 % der Patienten in der Hormontherapiestudie erhielten Aredia 24 Monate lang. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

	Brustkrebspatientinnen Mit Chemotherapie						Brustkrebspatientinnen Mit Hormontherapie
	Mit SRE		Bestrahlung		Frakturen		Jede SRE		Bestrahlung		Frakturen
	A	P	A	P	A	P	A	P	A	P	A	P
N	185	195	185	195	185	195	182	189	182	189	182	189
Skelettmorbiditätsrate (#SRE/Jahr) Mittelwert	2.5	3.7	0.8	1.3	1.6	2.2	2.4	3.6	0,6	1,2	1,6	2,2
P-Wert	< .001		< .001†		.018*		.021		.013†		.040†
Anteil der Patienten mit einem SRE	46%	65%	28%	45%	36%	49%	55%	63%	31%	40%	45%	55%
P-Value	< .001		< .001†		.014†		.094		.058†		.054†
Mediane Zeit bis zum SRE (Monate)	13,9	7,0	NR**	14.2	25,8	13,3	10,9	7,4	NR**	23,4	20,6	12.8
P-Wert	< .001		< .001†		.009†		.118		.016†		.113†
†Frakturen und Strahlung auf den Knochen waren zwei von mehreren sekundären Endpunkten. Die statistische Signifikanz dieser Analysen kann überschätzt werden, da zahlreiche Analysen durchgeführt wurden. **NR = Not Reached (nicht erreicht).

Das Ansprechen der Knochenläsionen wurde zu Studienbeginn sowie nach 3, 6 und 12 Monaten röntgenologisch beurteilt. Die Rate des vollständigen und teilweisen Ansprechens betrug 33 % bei den mit Aredia behandelten Patienten und 18 % bei den mit Placebo behandelten Patienten (P=.001). Bei hormonell behandelten Patienten wurde kein Unterschied zwischen Aredia und Placebo festgestellt.

Schmerz- und Analgetikascores, ECOG-Performance-Status und Spitzer-Lebensqualitätsindex wurden zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Studien gemessen. Die Veränderungen vom Ausgangswert bis zur letzten Messung sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere Veränderung (Δ) vom Ausgangswert zur letzten Messung

	Brustkrebspatientinnen mit Chemotherapie					Brustkrebspatientinnen mit Hormontherapie
	Aredia®		Placebo		A vs P	Aredia®		Placebo		A vs P
	N	Mittlerer Δ	N	Mittlerer Δ	P-Wert*	N	Mittelwert Δ	N	Mittelwert Δ	P-Wert*
Pain Score	175	+0.93	183	+1.69	.050	173	+0.50	179	+1.60	.007
Analgetikascore	175	+0.74	183	+1.55	.009	173	+0.90	179	+2.28	< .001
ECOG PS	178	+0.81	186	+1.19	.002	175	+0.95	182	+0.90	.773
Spitzer QOL	177	-1.76	185	-2.21	.103	173	-1.86	181	-2,05	.409
Rückgänge bei Schmerzen, Analgetika-Scores und ECOG PS sowie Steigerungen der Spitzer QOL zeigen eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert an. *Die statistische Signifikanz der Analysen dieser sekundären Endpunkte von Schmerzen, Lebensqualität und Leistungsstatus in allen drei Studien kann überschätzt werden, da zahlreiche Analysen durchgeführt wurden.

Tiertoxikologie

Sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurde Nephropathie mit der intravenösen (Bolus- und Infusions-) Verabreichung von Pamidronat in Verbindung gebracht.

Zwei 7-tägige Studien zur intravenösen Infusion wurden beim Hund durchgeführt, bei denen Pamidronat über 1, 4 oder 24 Stunden in Dosen von 1-20 mg/kg für bis zu 7 Tage verabreicht wurde. In der ersten Studie wurde das Präparat in einer Dosierung von 3 mg/kg (das 1,7-fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis für eine einzelne intravenöse Infusion) gut vertragen, wenn es über 4 oder 24 Stunden verabreicht wurde, doch traten Nierenbefunde wie erhöhte BUN- und Kreatininwerte und renale tubuläre Nekrosen auf, wenn 3 mg/kg über eine Stunde und in Dosierungen von ≥ 10 mg/kg infundiert wurden. In der zweiten Studie wurde bei 1 männlichen Probanden bei einer Infusion von 1 mg/kg über 4 Stunden eine leichte renale tubuläre Nekrose beobachtet. Zu den weiteren Befunden gehörten erhöhte BUN-Werte bei mehreren behandelten Tieren und eine renale tubuläre Dilatation und/oder Entzündung bei ≥ 1 mg/kg nach jeder Infusionszeit.

Pamidronat wurde Ratten in Dosen von 2, 6 und 20 mg/kg und Hunden in Dosen von 2, 4, 6 und 20 mg/kg als einstündige Infusion einmal wöchentlich über 3 Monate verabreicht, gefolgt von einer einmonatigen Erholungsphase. Bei Ratten wurde Nephrotoxizität bei ≥ 6 mg/kg beobachtet und umfasste erhöhte BUN- und Kreatininwerte sowie tubuläre Degeneration und Nekrose. Diese Befunde waren auch noch bei 20 mg/kg am Ende der Erholungsphase vorhanden. Bei Hunden traten Moribundität/Tod und Nierentoxizität bei 20 mg/kg sowie Nierenbefunde mit erhöhten BUN- und Kreatininwerten bei ≥ 6 mg/kg und renaler tubulärer Degeneration bei ≥ 4 mg/kg auf. Die Nierenveränderungen waren bei 6 mg/kg teilweise reversibel. In beiden Studien wurde eine Dosis von 2 mg/kg (1,1 x HRHD für eine einzelne intravenöse Infusion) als diejenige Dosis angesehen, die keine schädlichen Auswirkungen auf die Nieren hatte.