Überblick über die hereditäre Transthyretin-Amyloidose

Die hereditäre amyloidogene Transthyretin-Amyloidose (ATTRv; v für „Variante“) wird durch Mutationen im Transthyretin (TTR)-Gen verursacht und ist eine autosomal dominant vererbte, schwächende, fortschreitende und unbehandelt tödliche Multisystemerkrankung. Die Prävalenz der Krankheit variiert stark zwischen den endemischen und den nicht endemischen Ländern, und die weltweite Prävalenz wurde auf 10.186 Personen (Spanne 5526-38.468) geschätzt.

Das Hauptziel dieser Übersichtsarbeit ist es, einen Überblick über die ATTRv-Amyloidose zu geben, von der Pathogenese über die klinischen Manifestationen, die Diagnose und damit die Überwachung und Behandlung der Patienten bis hin zu präsymptomatischen Tests und dem Management der Träger.

Vom Protein zur Pathologie

TTR ist ein homotetrameres Protein mit einer Backup-Carrier-Rolle für Thyroxin (T4) im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit und vermittelt durch Assoziation mit dem Retinol-bindenden Protein auch den Transport von Vitamin A. Es wird von einem kleinen Gen (Chromosom 18q12.1) mit nur vier Exons kodiert. Die Monomere, die nach der Abspaltung eines 20 Aminosäuren langen Signalpeptids gebildet werden, bestehen aus 127 Aminosäuren, die in acht antiparallelen β-Sheets angeordnet sind; die Aminosäuren-Nummerierung bezieht sich traditionell auf das reife Protein. Das Homotetramer enthält zwei T4-Bindungsstellen, und die Bindung von T4 trägt zu seiner strukturellen Stabilität bei. Mutiertes und Wildtyp-TTR kann in verschiedenen Geweben und Organen zu extrazellulären Amyloidablagerungen führen, die durch Bündel von fibrillärem β-Faltblattprotein gebildet werden, das durch apfelgrüne Doppelbrechung unter einem polarisierten Lichtmikroskop nach Färbung mit Kongorot und durch starre, unverzweigte Fibrillen mit einem Durchmesser von 10-12 nm in der Elektronenmikroskopie identifiziert werden kann.

TTR-Amyloidose ist eine Konformationskrankheit, und die pathologische Proteinaggregation ist weitgehend auf eine reduzierte Faltungsstabilität zurückzuführen. Das pathogenetische Modell der ATTRv-Amyloidose besagt, dass amyloidogene Mutationen, in der Regel Missense-Mutationen, das native TTR destabilisieren und die Dissoziation des Tetramers in teilweise entfaltete Spezies begünstigen, die sich selbst zu Amyloidfibrillen zusammenfügen. Das amyloidogene Potenzial von TTR-Varianten korreliert umgekehrt mit ihrer thermodynamischen Stabilität.

Unter den mehr als 130 identifizierten Mutationen ist die überwiegende Mehrheit pathogen; eine Minderheit nicht-amyloidogener, außergewöhnlicher Varianten ist in Compound-Heterozygotie mit pathogenen Mutationen schützend.

Kleinmolekulare Medikamente wie Tafamidis wirken als TTR-Stabilisatoren und binden an unbesetzte T4-Bindungsstellen. Bei ATTRv treten Amyloidablagerungen vor allem im somatischen und autonomen peripheren Nervensystem (PNS) und im Herzen auf, können aber auch Nieren, Augen, leptomeningeale Gefäße, Gelenke und Bänder betreffen. Diese Gewebespezifität ist schwer fassbar; endogene Faktoren wie Glykosaminoglykane oder das chemisch-physikalische Milieu könnten die Amyloidablagerung fördern. Aufgrund des amyloidogenen Potenzials der Wildtyp-Monomere kann die ATTR-Amyloidose auch eine nicht erbliche (ATTRwt) Erkrankung sein, die sich hauptsächlich als Kardiomyopathie bei älteren Männern manifestiert. Die partielle Fehlfaltung des nativen Wildtyp-TTR könnte durch lokale chemisch-physikalische Faktoren begünstigt werden. Ein alternatives pathogenetisches Modell für die ATTR-Amyloidose beinhaltet mechano-enzymatische Spaltungen durch Trypsin und/oder Plasmin und biomechanische Kräfte wie die Scherbelastung durch Flüssigkeitsströmungen, die insbesondere für die Kardiomyopathie relevant sein könnten .

Die Heterogenität der amyloidogenen Wege könnte die unterschiedliche biochemische Zusammensetzung der Amyloidfibrillen erklären, die aus C-terminalen Fragmenten (Typ-A-Fibrillen) bei ATTRwt und bei der Mehrheit der spät auftretenden ATTRv-Amyloidose und aus Monomeren in voller Länge (Typ-B-Fibrillen) bei der früh auftretenden V30M-ATTRv-Amyloidose gebildet werden. Diese unterschiedlichen Zusammensetzungen tragen zu genotypischen und phänotypischen Korrelationen bei und beeinflussen die Sensitivität diagnostischer Verfahren wie die Anfärbung der Gewebebiopsie mit Kongorot, das eine höhere Affinität zu Typ-B-Fibrillen hat, oder nicht-invasive Techniken zur Amyloid-Bildgebung.

Amyloidfibrillen können Gewebeschäden durch direkte Kompression oder Obstruktion verursachen, wie es beim Karpaltunnelsyndrom, Glaskörpertrübungen und Spinalkanalstenosen offensichtlich ist. Die Beteiligung des PNS wird eher durch die Neurotoxizität verursacht, die von nicht-fibrillären Oligomeren und Protofibrillen ausgeht. Diffusionsfähige Oligomere könnten sich an die Lipid Rafts der Zellmembranen binden und einen Kalziumeinstrom über spannungsabhängige Kalziumkanäle und an Rezeptoren für fortgeschrittene Glykierungsendprodukte verursachen, wodurch die MAP-Kinase-Signalübertragung gestört und Endoplasma-Reticulum-Stress und Apoptose ausgelöst werden.

Bei der ATTRv-Amyloidose weist die Polyneuropathie ein längenabhängiges axonales Muster auf und betrifft sowohl die großen und kleinen myelinisierten als auch die nicht-myelinisierten kleinen Fasern in unterschiedlicher Weise. In bioptischen Präparaten überwiegen Amyloidablagerungen in den endoneurialen Blutgefäßen; Ablagerungen und axonaler Verlust sind asymmetrisch zwischen und innerhalb der Faszikel verteilt. Ultrastrukturelle Veränderungen des Endothels weisen auf eine Mikroangiopathie mit einer Störung der Blut-Nerven-Schranke hin, die das Eindringen von zirkulierendem TTR in den endoneurialen Raum ermöglichen kann. Bei ATTR-V30M im Frühstadium, das sich durch einen überwiegenden Verlust kleiner Fasern manifestiert, sind nicht-myelinisierende Schwann-Zellen in der Nähe von Amyloidfibrillen verzerrt und atrophisch, was auf eine direkte Wirkung der Amyloidfibrillen auf die Zellmembranen schließen lässt. Bei der spät auftretenden ATTR-V30M, die weniger Amyloidablagerungen aufweist, könnte die vorherrschende Beteiligung der großen myelinisierten Fasern eher durch neurotoxische Oligomere verursacht werden.

Von der Pathologie zu den Symptomen

Amyloidablagerungen und die Toxizität von Monomeren/Oligomeren sind die Grundlage der klinischen Präsentation von ATTR-V. Das PNS (somatisch und autonom) und das Herz sind die am meisten betroffenen Bereiche. Daher sind periphere sensomotorische Neuropathie, Dysautonomie und Kardiomyopathie, oft in Kombination, die häufigsten Phänotypen.

Die klinische Heterogenität wird nur teilweise durch genetische Mutationsunterschiede erklärt. Die weltweit häufigste Mutation, V30M, tritt aus noch unbekannten Gründen entweder früh (in den endemischen Gebieten in Portugal und Brasilien, mittleres Erkrankungsalter 33 Jahre; gelegentlich in anderen Gebieten, einschließlich Italien) oder spät (in Schweden, mittleres Erkrankungsalter 60 Jahre, in vielen japanischen Fällen und in nicht endemischen Ländern wie Italien) auf.

Das frühe Auftreten von V30M ATTRv ist durch eine Kleinfaser-Neuropathie mit neuropathischen Schmerzen, anderen positiven sensorischen Symptomen und algo-thermischen sensorischen Verlusten an den distalen Gliedmaßen gekennzeichnet; erst später zeigen sich Verluste der Berührungs- und Tiefensensorik und eine motorische Beteiligung, mit einer längenabhängigen Progression von distal nach proximal . Autonome Symptome sind häufig und relevant und bestehen aus erektiler Dysfunktion, orthostatischer Hypotonie, vermindertem Schwitzen, trockenen Augen und Mund, Pupillenveränderungen, Blasenanomalien und gastrointestinaler Dysmotilität, die zu frühzeitiger Sättigung, Magendehnung, wiederkehrender Übelkeit und Erbrechen, Durchfall und/oder Stipsis führt. Die gastrointestinale Dysfunktion, die auch mit der direkten Amyloid-Infiltration zusammenhängt, kann eine Rolle beim Gewichtsverlust spielen, der bei allen ATTRv-Formen häufig auftritt. Die Herzbeteiligung ist hauptsächlich durch Herzrhythmusstörungen, Bündelblocks und atrio-ventrikuläre Blockaden, seltener sinoatriale Blockaden, gekennzeichnet, die häufig die Einstellung eines Herzschrittmachers erforderlich machen. Die Geschlechter sind gleichermaßen betroffen, und die Familienanamnese ist oft aufschlussreich.

Spät auftretende V30M-ATTRv-Formen weisen ein anderes klinisches Bild auf: Die Neuropathie betrifft von Anfang an kleine und große Fasern, mit sensorischem Verlust in allen Modalitäten, frühem Muskelschwund und Schwäche, die von distalen Stellen ausgeht. Die autonome Beteiligung ist oft subtil und bleibt unerkannt, wenn sie nicht untersucht wird. Die Herzfunktionsstörung besteht in einer hypertrophen infiltrativen Kardiomyopathie mit erhaltener Auswurffraktion, die schwerwiegend und progressiv sein kann. Angesichts des späteren Auftretens und der altersabhängigen Penetranz ist die Familienanamnese häufig negativ. Männer sind mit einem Verhältnis von 2-3:1 häufiger betroffen als Frauen.

Der Krankheitsverlauf, der unbehandelt nach durchschnittlich 7-10 Jahren tödlich verläuft, ist bei der spät einsetzenden Variante rascher. Der Unterschied zwischen den beiden Formen wird wahrscheinlich durch unterschiedliche Arten von Amyloidablagerungen erklärt: TTR in voller Länge bildet regelmäßig angeordnete Fibrillen mit hoher Kongorot-Affinität bei V30M im Frühstadium (Typ B); eine Mischung aus TTR-Fragmenten in voller Länge und gespaltenen TTR-Fragmenten mit unregelmäßig angeordneten Fibrillen mit niedriger Kongorot-Affinität bei V30M im Spätstadium (Typ A) .

In Ländern, in denen die Krankheit nicht endemisch ist, einschließlich Italien, gibt es viele andere Mutationen, von denen einige (z. B. E89Q, F64L) ebenfalls häufig vorkommen und Ähnlichkeiten mit dem spät auftretenden V30M-Typ aufweisen, einschließlich des Alters des Ausbruchs. T49A und E89Q zeigen eine schnelle Progression; F64L ist relativ weniger schnell; I68L ist überwiegend kardiopathisch.

Einige Patienten zeigen klinische und/oder elektrophysiologische Merkmale eines bilateralen Karpaltunnelsyndroms, das mit Amyloidablagerungen im transversalen Karpalband zusammenhängt und dem Auftreten der Polyneuropathie manchmal um Jahre vorausgeht. Weniger häufige atypische Phänotypen sind eine großfaserige Neuropathie mit sensorischer Ataxie, eine vorherrschende motorische Beteiligung, ein nicht längenabhängiges Muster mit früher Hirnnervenbeteiligung oder eine Dominanz der oberen Gliedmaßen. Die fortschreitende neurologische Beeinträchtigung führt dazu, dass der unbehandelte Patient, der anfangs noch gehfähig ist, beim Gehen Hilfe benötigt (FAP-Stadium 2) und später die Gehfähigkeit verliert (FAP-Stadium 3, stuhlgebunden/bettlägerig).

Selten tritt eine Nephropathie mit Proteinurie, Nierenversagen und rezidivierenden Harnwegsinfektionen auf. Die Augenbeteiligung ist durch intraokulare Amyloidablagerungen gekennzeichnet, die mit der TTR-Produktion durch das Netzhautepithel zusammenhängen und Glaskörpertrübungen, Glaukom und retinale Amyloidangiopathie verursachen. Nur wenige Mutationen sind spezifisch mit der außergewöhnlichen okulo-leptomeningealen Krankheitsform verbunden. Die TTR-Produktion durch die Aderhautgeflechte ist die Grundlage der seltenen leptomeningealen Variante, bei der die Amyloidablagerung von den leptomeningealen Gefäßen ausgeht und in einer zentripetalen Progression entlang der Gefäße das Hirnparenchym mit einbezieht und sich mit Krampfanfällen, hämorrhagischen Schlaganfällen, fokalen neurologischen Episoden, Demenz, Ataxie, Hydrocephalus, Siderose, Verkalkungen und leptomeningealem Enhancement manifestiert .

Von der Neuropathie zur Diagnose

In den meisten Fällen von ATTRv ist eine Beteiligung des Nervensystems die Hauptbeschwerde. Die größte Herausforderung für Kliniker bei der Beurteilung eines neuropathischen Patienten ist die Frage, wann der Verdacht auf ATTRv besteht, um die Diagnose frühzeitig zu stellen. In Regionen, in denen die ATTRv-Amyloidose nicht endemisch ist, kann die Diagnose um 3-4 Jahre verzögert werden. Die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose ist enorm gestiegen, seit innovative krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt „Aktuelle und neue Therapien“). Angesichts der Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose der Krankheit können daher einige klinische, labortechnische und instrumentelle Merkmale den Verdacht auf eine ATTRv-Amyloidose wecken (Abb. 1).

Insgesamt ist die ATTRv-Neuropathie eine progressive, längenabhängige axonale Polyneuropathie, die kleine (sensorische und autonome) und große (sensorische und motorische) Nervenfasern betrifft.

Eine bevorzugte und frühe Beteiligung der kleinen Fasern ist typisch für den früh auftretenden V30M-ATTRv-Phänotyp. Die anfängliche Neuropathie der kleinen Fasern schreitet zur Beteiligung größerer Fasern (sensorisch und motorisch) fort, was zu einer Häufung von Behinderungen und schließlich zum Tod führt.

Auf der anderen Seite zeigt der pathologische Nachweis bei spät auftretenden ATTRv-Phänotypen (V30M und die meisten Nicht-V30M) eine frühe Beteiligung aller Arten von Nervenfasern, auch wenn die Beeinträchtigung der größten Fasern in der Regel die kleinsten überwiegt.

Daher können Kliniker mit einem ersten Szenario konfrontiert werden, bei dem ein neuropathischer Patient über Dysautonomie klagt. In einem solchen Fall sollte ein Gentest auf ATTRv-Amyloidose nicht verzögert werden, auch wenn alternative Diagnosen in Betracht gezogen werden können.

Ein anderes Szenario, das für Kliniker eine größere Herausforderung darstellt und in nicht-endemischen Gebieten häufiger vorkommt, umfasst sporadische Patienten mit einem spät einsetzenden Phänotyp, die eine sensorische oder sensomotorische, längenabhängige axonale Polyneuropathie aufweisen.

In einem solchen Fall können die elektrophysiologischen Merkmale verschiedenen anderen Neuropathien ähneln, einschließlich der dysmetabolischen (z. B. Diabetes mellitus), toxischen, ernährungsbedingten, paraneoplastischen, infektiösen oder spät auftretenden Charcot-Marie-Tooth-Krankheit. Ein Labor-Screeningtest für periphere Neuropathie ist erforderlich, auch wenn Komorbiditäten wie Diabetes mit ATTRv-Amyloidose koexistieren können.

Das auffälligste Merkmal der ATTRv-Neuropathie bei der Differentialdiagnose ist ihr progressiver Verlauf. Im Durchschnitt wechseln Patienten mit einer früh einsetzenden Form in 5,6 Jahren vom FAP-1- zum FAP-2-Stadium der Erkrankung und in 4,8 Jahren von FAP-2 zu FAP-3. Bei Patienten mit einer spät auftretenden Form ist das Fortschreiten sogar noch schneller und erfordert 2-4 Jahre für den Wechsel von FAP-1 zu FAP-2 und 2-3 Jahre von FAP-2 zu FAP-3.

Dies ist auch wichtig für die Differenzialdiagnose zur chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP), die die häufigste Fehldiagnose darstellt. Dies ergibt sich aus der Möglichkeit, bei ATTRv-Patienten Nervenleitungsverlangsamungen im Bereich der Demyelinisierung zu finden. Tatsächlich kommt es bei der ATTRv-Neuropathie zu einer Demyelinisierung, und die Myelinveränderungen befinden sich in der Regel in engem Kontakt mit TTR-Ablagerungen. Wichtig ist, dass die Wahrscheinlichkeit, Amyloidablagerungen in peripheren Nerven zu entdecken, sowohl bei ATTRv im Früh- als auch im Spätstadium der Erkrankung mit der Krankheitsdauer zusammenzuhängen scheint, und dementsprechend zeigen die Befunde des Nervus suralis im Spätstadium der Erkrankung in der Regel häufige Amyloidablagerungen, einen auffälligen axonalen Verlust und Myelinanomalien. Auch Hautbiopsien zeigen im frühen Krankheitsstadium einen Verlust von Nervenfasern, aber keine oder nur minimale Ablagerungen von Amyloid im Hinblick auf das fortgeschrittene Stadium der ATTRv-Amyloidose.

Daher können ATTRv-Patienten, in der Regel in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, fälschlicherweise für CIDP gehalten werden, aber eine sorgfältige Lektüre der elektrophysiologischen Befunde zeigt, dass eine langsame Nervenleitgeschwindigkeit mit einem axonalen Verlust und dementsprechend mit einer starken Verringerung der Amplituden des zusammengesetzten Muskelaktionspotentials verbunden ist. Das Nichtansprechen auf eine Therapie (z. B. Immunglobulin) kann den Verdacht auf ATTRv weiter erhärten.

Eine weitere schwierige Fehldiagnose sind paraproteinämische Neuropathien, d. h. Amyloid-Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose) und POEMS-Syndrom, die klinische und elektrophysiologische Ähnlichkeiten mit der ATTRv-Neuropathie aufweisen, was die Koexistenz von axonalen und demyelinisierenden Merkmalen sowie die Beteiligung mehrerer Systeme (z. B. des Herzens bei AL-Amyloidose) betrifft. Da eine Paraproteinämie von unbekannter Bedeutung mit einer ATTRv-Amyloidose koexistieren kann, ist eine hämatologische Untersuchung erforderlich, um eine plasmozelluläre Dyskrasie auszuschließen. Darüber hinaus kann eine Szintigraphie zum Nachweis der kardialen Aufnahme von Knochentracern wie 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP oder 99mTc-PYP bei der Unterscheidung zwischen monoklonaler Immunglobulin-Leichtkette und TTR-bedingter kardialer Amyloidose hilfreich sein. Die Möglichkeit einer geringen Sensitivität für bestimmte Mutationen (z. B. Phe64Leu) sollte in Betracht gezogen werden. Andererseits bestätigen viele Studien, dass der VEGF-Spiegel nützlich sein könnte, um das POEMS-Syndrom von der Amyloidose zu unterscheiden.

Nach der Diagnose

Wenn die Diagnose einer ATTRv-Amyloidose gestellt wurde, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich, um das Ausmaß und den Schweregrad der Organbeteiligung zu bewerten.

Zur Überwachung der Polyneuropathie-Behinderung sind in der klinischen Praxis nützliche Instrumente wie das FAP-Staging-System und der Polyneuropathie-Behinderungs-Score (PND) verfügbar. Diese klinischen Skalen liefern jedoch nur einen allgemeinen Indikator für den allgemeinen Krankheitsstatus und sind nicht geeignet, um das Fortschreiten der Krankheit in der kurzen Zeitspanne zu verfolgen. Um alle Aspekte der Polyneuropathie besser bewerten zu können, wurden daher in klinischen Studien verschiedene auf dem Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (NIS) basierende Messgrößen getestet, die eine bessere Chance bieten, einen Behandlungseffekt zu erkennen. Dennoch haben der NIS-Score , ein klinischer zusammengesetzter Score, der auf der Untersuchung von Muskelschwäche, Sensibilitätsverlust und Dehnungsreflexen in den Gliedmaßen basiert, und seine Untergruppe, der NIS-Score für die unteren Gliedmaßen (NIS-LL), einige Einschränkungen gezeigt, die schrittweise Änderungen erfordern.

In einer 2013 veröffentlichten Studie wurde der NIS + 7, der die klinische Bewertung mit sieben elektrophysiologischen Tests kombiniert, verwendet, um neuropathische Beeinträchtigungen besser zu charakterisieren und zu quantifizieren. In neueren Studien, die von Alnylam und Ionis durchgeführt wurden, kamen zwei verschiedene Varianten des modifizierten NIS + 7 (mNIS + 7) zum Einsatz. Der mNIS + 7Alnylam und der mNIS + 7Ionis, die speziell für die Bewertung der Krankheitsbeeinträchtigung und des Krankheitsverlaufs in klinischen Studien zur hATTR-Amyloidose entwickelt wurden, quantifizieren sensorische Anomalien am ganzen Körper, Nervenleitungsveränderungen und autonome Funktionen besser.

Weitere nützliche klinische Skalen sind der Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31)-Fragebogen und der Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT)-Fragebogen zur Bewertung der autonomen Symptome; die Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS)-Erhebung zur Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens; Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie-Skala (CMTNS) und ihre klinische Komponente CMT Examination Score (CMTES) zur Überwachung des Fortschreitens der Neuropathie; der Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN)-Fragebogen zur Einschätzung der Lebensqualität; der 6-Minuten-Gehtest, der 10-Meter-Gehtest und der Handgriffkrafttest (Dynamometer) zur Beurteilung spezifischer motorischer Funktionen .

Traditionelle Nervenleitfähigkeitsstudien werden durchgeführt, um die Entwicklung und den Schweregrad einer peripheren Neuropathie zu überwachen. Auch wenn die Hautbiopsie nach wie vor der Goldstandard für die Diagnose einer Neuropathie der kleinen Fasern ist, können die Bewertung der sudomotorischen Funktion über den elektrochemischen Hautleitwert sowie die Messung der Herzfrequenzvariabilität und die Prüfung auf orthostatische Hypotonie für die Untersuchung einer autonomen Neuropathie nützlich sein. Sudoscan hat sich auch als gutes Instrument zur Überwachung des Krankheitsverlaufs bei spät einsetzender hATTR erwiesen.

Kardiale Untersuchungen bei ATTRv-Amyloidose zielen vor allem darauf ab, eine mögliche infiltrative (hypertrophe) Kardiomyopathie und vor allem mögliche schwerwiegende Erregungsleitungsstörungen zu erkennen, die die Implantation eines prophylaktischen Herzschrittmachers erforderlich machen können, um das Risiko eines plötzlichen Todes zu verringern. Nützliche Untersuchungen zur kardialen Beurteilung sind Echokardiogramm, 24-Stunden-Holter-Monitoring und Echokardiographie mit Dehnungsbildgebung; kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) und intrakardiale elektrophysiologische Untersuchungen sind, auch wenn sie nicht immer verfügbar sind, nützlich, wenn sie notwendig sind.

Kardiale Serum-Biomarker, insbesondere das natriuretische Hirnpeptid (BNP) oder sein N-terminales Prohormon (NT-proBNP) und kardiale Troponine (T oder I), sind nützlich und haben einen prognostischen Wert bei Amyloid-Kardiomyopathie. Die NT-proBNP-Plasmaspiegel sind bereits in den frühen Stadien der kardialen Amyloidinfiltration abnormal und korrelieren mit der linksventrikulären Masse (bewertet im kardialen MRT) und mit der späten Gadoliniumanreicherung, was auf ihren Nutzen als Maß für den Schweregrad der kardialen Amyloidose hindeutet. Darüber hinaus werden bei den schwersten Formen oder in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit hohe Troponinwerte beobachtet.

Wenn die genetische Diagnose bestätigt ist, sollte auch eine ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Wenn Augenmanifestationen vorliegen, variiert die Häufigkeit der ophthalmologischen Untersuchungen je nach Schweregrad der Augenbeteiligung und sollte die Messung der Sehschärfe und des Augeninnendrucks, den Schirmer-Test, den Augenhintergrund und eine Spaltlampenuntersuchung umfassen.

Die Beurteilung der Nieren ist ebenfalls von entscheidender Bedeutung und basiert in der Regel auf der Messung von Serumkreatinin, Proteinurie und Mikroalbuminurie sowie der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR).

Schließlich bietet eine modifizierte Version des Body-Mass-Index (mBMI), die die Auswirkungen der Hypoalbuminämie korrigiert, einen Marker für den Ernährungszustand, der in gewissem Maße von der Dauer und Schwere der gastrointestinalen Symptome und der Malabsorption bei hATTR-Patienten beeinflusst wird.

Von präsymptomatischen Tests bis zu Trägern

Seit vielen Jahren gibt es Protokolle für präsymptomatische Gentests (PST) bei spät auftretenden Erbkrankheiten, darunter auch solche für Gentests und das Management von Personen mit einem Risiko für ATTRv.

Das Hauptziel all dieser Protokolle besteht darin, den Teilnehmern ein multidisziplinäres Team und umfassende Informationen zur Verfügung zu stellen, um sie vor den psychosozialen Folgen der Testergebnisse zu schützen. Alle PST-Protokolle zielen darauf ab, die Achtung der Autonomie mit dem größtmöglichen Nutzen zu verbinden, indem sie die gefährdete Person bei der Entscheidungsfindung unterstützen und ihr helfen, mit den Ergebnissen zurechtzukommen.

Alle Verwandten von Patienten mit ATTRv sollten als mögliche Träger der familiären Mutation in Betracht gezogen werden, und wenn sie bereit sind, sich einem Gentest zu unterziehen, sollten sie an ein fachkundiges multidisziplinäres Team verwiesen werden. Der gesamte Prozess sollte Teams einbeziehen, die über Fachkenntnisse in der genetischen Beratung, der genauen Interpretation molekularer Ergebnisse und der krankheitsspezifischen Behandlung und Nachsorge verfügen. Aufgrund der möglichen psychologischen Auswirkungen der Testergebnisse muss in jedem Team ein Psychologe mit Fachkenntnissen in genetischer Beratung zur Verfügung stehen.

Obwohl sich alle Verwandten erwachsener Patienten einem ATTRv-Test unterziehen können, ist der potenzielle Nutzen des PST für Geschwister größer als für die Nachkommen. Geschwister, insbesondere solche, die nahe am voraussichtlichen Erkrankungsalter (PADO) liegen, haben ein höheres Risiko, in unmittelbarer Zukunft eine klinische Erkrankung zu entwickeln, und verdienen daher höchste Priorität.

Alle erwachsenen Risikopersonen, die sich dem Test unterziehen möchten, sollten aktuelle und relevante Informationen erhalten, damit sie eine fundierte freiwillige Entscheidung treffen können. Die Beratung vor dem Test sollte nicht nur Informationen über das gesamte Testverfahren, sondern auch über die Nachsorge nach dem Test umfassen.

Im Allgemeinen wird ein Mindestabstand (z. B. 1 Monat) zwischen der Beratung vor dem Test und der Entscheidung, ob der Test durchgeführt werden soll, empfohlen, um der Person genügend Zeit zu geben, eine informierte und eigenständige Entscheidung zu treffen. Die Entscheidung, den Test zu machen, ist die alleinige Entscheidung der betroffenen Person.

Die Bekanntgabe der PST-Ergebnisse sollte vorzugsweise innerhalb von vier Wochen nach der Blutentnahme erfolgen. Der Proband sollte jedoch die Möglichkeit haben, um eine längere Frist zu bitten, bevor er die Ergebnisse erhält, oder auch zu entscheiden, dass er die Ergebnisse überhaupt nicht erhalten möchte.

Das Testergebnis sollte der Person, die den PST beantragt hat, persönlich mitgeteilt werden. In der Regel sollte das Beratungsteam ohne die ausdrückliche Erlaubnis der getesteten Person keine Informationen über den Test und seine Ergebnisse an Dritte weitergeben.

Fällt die genetische Analyse positiv aus, muss das multidisziplinäre Team die betroffene Person in ein geeignetes Nachsorgeprogramm einweisen, das bereits vor dem Test besprochen wurde und auf der Mutation in der Familie und dem tatsächlichen Alter der Person basiert.

Im Vergleich zu PST für andere spät auftretende, nicht behandelbare Krankheiten hat das Protokoll für ATTRv-Gentests einige Änderungen erfahren, um es aktueller zu machen. In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Szenario für ATTRv dank der Verfügbarkeit neuer Medikamente, mit denen die Krankheit behandelt werden kann, drastisch verändert. Da alle Therapien in den frühen Stadien maximal wirksam sind, hat die Nachfrage nach PST stark zugenommen, da die Möglichkeit des Zugangs zu einer Therapie das Risiko der psychologischen Folgen eines positiven Testergebnisses aufwiegt oder überwiegt. In der Tat können Kliniker heutzutage Personen mit positivem Testergebnis eine engmaschige Überwachung anbieten, um die Behandlung einzuleiten, sobald geringfügige, aber klinisch bedeutsame Krankheitsanzeichen festgestellt werden. Das PST-Protokoll sollte regelmäßig aktualisiert werden, um einen flexiblen Ansatz entsprechend der Entdeckung neuer Medikamente zu ermöglichen. Derzeit werden Versuche unternommen, neue frühe Biomarker für das Fortschreiten von einem asymptomatischen Zustand bis zum Auftreten der ersten Krankheitsanzeichen zu ermitteln. Daher müssen Kliniker darauf vorbereitet sein, die PST an die raschen Veränderungen in der ATTRv-Therapielandschaft anzupassen, um präsymptomatischen Personen die bestmögliche Behandlung zukommen zu lassen.

Gegenwärtige und neue Therapien

Die Aufklärung molekularer pathogener Mechanismen und Fortschritte in der pharmakologischen Technologie führten zu einer unerwarteten therapeutischen Revolution bei der ATTRv-Amyloidose. Ein breites Spektrum zielgerichteter Therapien hat bereits Marktzugang erhalten, und einige andere stehen kurz davor.

Bis vor kurzem waren Medikamente, symptomatische Linderung und orthotope Lebertransplantation die einzigen Optionen für ATTRv mit den günstigsten Ergebnissen bei V30M-Patienten im Frühstadium.

In jüngster Zeit wurden neue Wirkstoffe entwickelt, die sowohl die Produktion von amyloidogenem wt und TTRv als auch die Fibrillenbildung unterdrücken. Zu den aktuellen pharmazeutischen Ansätzen für ATTRv gehören TTR-Stabilisatoren, TTR-Silencer und TTR-Disruptoren.

TTR-Stabilisatoren

Tafamidis Meglumin (Vyndaqel, Pfizer) war das erste spezifische Medikament, das für ATTRv-PN im Stadium 1 auf der Grundlage einer 18-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie zugelassen wurde, gefolgt von einer Open-Label-Verlängerung. Später untermauerten mehrere klinische Studien diese Erkenntnisse mit bemerkenswerten Ergebnissen bei V30M-Patienten und frühen Krankheitsstadien. Tafamidis wurde im Allgemeinen gut vertragen, auch über lange Zeiträume, und führte zu einer Verringerung der Gesamtmortalität und der kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalte. Tafamidis ist jetzt in den USA für ATTR-Kardiomyopathie (CM) zugelassen.

Diflunisal, ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament, reduzierte das Fortschreiten der Neuropathie unabhängig von der Mutation und der Schwere der Erkrankung bei Studienbeginn . Sicherheit und Wirksamkeit von Diflunisal wurden in Bezug auf neurologische und kardiale Funktionen sowie auf autonome Dysfunktion berichtet. Diflunisal ist für ATTRv nicht zugelassen und kann nur „off-label“ verwendet werden.

Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), das Hauptkatechin in grünem Tee, scheint in der Lage zu sein, die Fibrillenbildung „in vitro“ und in Zellkulturen zu verhindern und bereits gebildete Fibrillen „in vitro“ und in Tiermodellen aufzulösen. Zwei Studien berichteten über ein positives Ergebnis des Konsums von grünem Tee bei wt- und ATTRv-Patienten mit Kardiomyopathie.

Tolcapon stabilisiert drei leptomeningeale TTR-Varianten, und da es die Blut-Hirn-Schranke überwindet, wurde es als Therapie für leptomeningeale Amyloidose vorgeschlagen.

AG10 wurde gut vertragen und führte zu einer signifikanten Stabilisierung von TTR bei ATTR-CM .

TTR-Silencer und Genome Editing

Die TTR-Gen-Silencing-Therapie mit small interfering RNA (siRNA) oder Antisense-Oligonukleotid (ASO) stellte eine therapeutische Revolution dar und zeigte, dass das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und vielleicht sogar umgekehrt werden kann.

Sowohl Patisiran (eine siRNA) als auch Inotersen (ein ASO der zweiten Generation) sind von der EMA und der FDA für ATTRv-PN zugelassen.

Eine Phase-1/2-Studie mit einem neuen GalNac-konjugierten ASO (ION-682884) wurde eingeleitet (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT03728634), und eine Phase-3-Studie ist im Gange.

Eine Phase-3-Studie mit Vutrisiran, einer neuen siRNA, ist ebenfalls im Gange. CinicalTrials.gov Identifier: NCT03759379.

CRISPR/Cas9-vermittelter Genome Editing-Ansatz hat sich in Maus- und Rattenmodellen als wirksam erwiesen. Eine Phase-1-Studie mit aufsteigender Dosis ist geplant.

Fibrillenbrecher

Doxycyclin und Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) sind für ATTRv nicht zugelassen, obwohl beide in experimentellen Studien interessante Ergebnisse zeigten und die Kombination von oralem Doxycyclin und TUDCA die Krankheit bei ATTRv und wt für mindestens ein Jahr stabilisiert. Eine Phase-3-Studie zu Doxy/TUDCA bei kardialer Amyloidose ist im Gange. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03481972.

Monoklonale Antikörper

Mehrere monoklonale Antikörper gegen TTR-Epitope wurden „in vitro“ als potenzielle neue Arzneimittel getestet.

Dezamizumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler IgG1-Anti-SAP-Antikörper, der die immuntherapeutische Clearance von Amyloid auslöst. Nach seiner Verabreichung bei AL- und ATTR-Amyloidose wurde eine Verringerung der Amyloidlast in Leber, Milz und Niere festgestellt.

Eine klinische Studie der Phase 1 mit PRX004 wird derzeit durchgeführt. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.