FARMACOLOGIE CLINICĂ
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) se absoarbe rapid în urma administrării orale. Există în sânge sub formă nelegată, legată de proteine și metabolizată. Zece până la douăzeci la sută din trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) este metabolizat, în principal în ficat; restul este excretat neschimbat în urină. Principalii metaboliți ai trimetoprimului (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) sunt 1- și 3-oxizii și derivații 3′- și 4′-hidroxilici. Forma liberă este considerată a fi forma activă din punct de vedere terapeutic. Aproximativ 44% din trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) este legat de proteinele plasmatice.
Concentrațiile plasmatice maxime medii de aproximativ 1 mcg/mL apar la 1 până la 4 ore după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg. O singură doză de 200 mg va determina niveluri serice aproximativ de două ori mai mari. Timpul de înjumătățire al trimetoprimului (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) variază între 8 și 10 ore. Cu toate acestea, pacienții cu afectare severă a funcției renale prezintă o creștere a timpului de înjumătățire a trimetoprimului (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) , ceea ce necesită fie ajustarea schemei de dozare, fie neutilizarea medicamentului la acești pacienți (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE). În timpul unui studiu de 13 săptămâni cu trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) administrat la o doză zilnică de 200 mg (50 mg q.i.d.), concentrația minimă medie la starea de echilibru a medicamentului a fost de 1,1 mcg/mL. Concentrațiile la starea de echilibru au fost atinse în decurs de 2 până la 3 zile de la administrarea cronică și au fost menținute pe toată perioada experimentală.
Excreția de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) se face în principal de către rinichi prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. Concentrațiile de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) în urină sunt considerabil mai mari decât concentrațiile din sânge.
După o singură doză orală de 100 mg, concentrațiile de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) în urină au variat de la 30 la 160 mcg/mL în perioada de la 0 la 4 ore și au scăzut la aproximativ 18 la 91 mcg/mL în perioada de la 8 la 24 de ore. O doză orală unică de 200 mg va avea ca rezultat niveluri de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) în urină de aproximativ două ori mai mari. După administrarea orală, 50% până la 60% din trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) este excretat în urină în decurs de 24 de ore, aproximativ 80% din acesta fiind trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) nemetabolizat .
Din moment ce flora vaginală și fecală normală reprezintă sursa majorității agenților patogeni care cauzează infecții ale tractului urinar, este relevant să se ia în considerare distribuția trimetoprimului în aceste locuri. Concentrațiile de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletă) tabletă) în secrețiile vaginale sunt în mod constant mai mari decât cele găsite simultan în ser, fiind de obicei de 1,6 ori mai mari decât concentrațiile din probele de ser obținute simultan. O cantitate suficientă de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) este excretată în fecale pentru a reduce semnificativ sau a elimina din flora fecală organismele sensibile la trimetoprim.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) trece, de asemenea, bariera placentară și este excretat în laptele uman.
Microbiologie
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) blochează producerea de acid tetrahidrofolic din acid dihidrofolic prin legarea și inhibarea reversibilă a enzimei necesare, dihidrofolat reductaza. Această legare este mult mai puternică pentru enzima bacteriană decât pentru enzima corespunzătoare de mamifere. Astfel, trimetoprimul (trimetoprim (trimetoprim tabletă) tabletă) interferează selectiv cu biosinteza bacteriană de acizi nucleici și proteine.
Testele de diluție în vitroserial au arătat că spectrul de activitate antibacteriană a trimetoprimului (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) include agenții patogeni comuni ai tractului urinar, cu excepția Pseudomonas aeruginosa.
Organismele fecale dominante care nu sunt Entero-bacteriaceae, Bacteroides spp. și Lactobacillusspp, nu sunt sensibile la concentrațiile de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) obținute cu doza recomandată.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) s-a dovedit a fi activ împotriva majorității tulpinilor următoarelor microorganisme, atât in vitro, cât și în infecții clinice, așa cum este descris în secțiunea INDICAȚII ȘI UTILIZARE.
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Staphylococcuspecies (tulpini coagulazo-negative, inclusiv S. saprophyticus)
Aerobi gram-negative
Specii Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metode de testare a sensibilității
Tehnici de diluție
Metodele cantitative sunt utilizate pentru a determina concentrațiile minime inhibitorii (CMI) antimicrobiene. Aceste CMI oferă estimări ale susceptibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. CMI-urile trebuie determinate utilizând o procedură standardizată. Procedurile standardizate se bazează pe o metodă de diluție1 (bulion sau agar) sau echivalentă cu concentrații standardizate de inocul și concentrații standardizate de pulbere de trimetoprim (tabletă de trimetoprim (tabletă de trimetoprim (tabletă de trimetoprim)). Valorile CMI trebuie interpretate în conformitate cu următoarele criterii:
Pentru testarea Enterobacteri-aceae și Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretare |
| ≤ 8 | Susceptibil (S) |
| ≥ 16 | Rezistent (R) |
Un raport de „Susceptibil” indică faptul că este probabil ca agentul patogen să fie inhibat dacă compusul antimicrobian din sânge atinge concentrațiile care pot fi obținute de obicei. Un raport „Intermediar” indică faptul că rezultatul trebuie considerat echivoc și, dacă microorganismul nu este pe deplin sensibil la medicamente alternative, fezabile din punct de vedere clinic, testul trebuie repetat. Această categorie implică o posibilă aplicabilitate clinică în locurile din organism în care medicamentul este concentrat din punct de vedere fiziologic sau în situații în care se pot utiliza doze mari de medicament. Această categorie oferă, de asemenea, o zonă tampon care previne ca mici factori tehnici necontrolați să provoace discrepanțe majore în interpretare. Un raport de „Rezistent” indică faptul că nu este probabil ca agentul patogen să fie inhibat în cazul în care compusul antimicrobian din sânge atinge concentrațiile care pot fi obținute în mod obișnuit; trebuie selectată o altă terapie. Procedurile standardizate de testare a sensibilității necesită utilizarea de microorganisme de control de laborator pentru a controla aspectele tehnice ale procedurilor de laborator. Trimetoprimul standard (trimetoprim (trimetoprim tabletă) tabletă) o pulbere trebuie să furnizeze următoarele valori MIC:
| Microorganism | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aMult dependentă de mediu. | |
Tehnici de difuzie
Metodele cantitative care necesită măsurarea diametrelor zonelor oferă, de asemenea, estimări reproductibile ale susceptibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. O astfel de procedură standardizată2 necesită utilizarea unor concentrații de inocul standardizate. Această procedură utilizează discuri de hârtie impregnate cu 5 mcg de trimetoprim pentru a testa sensibilitatea microorganismelor la trimetoprim (comprimat de trimetoprim (comprimat de trimetoprim) comprimat) .
Raporturile laboratorului care furnizează rezultatele testului standard de sensibilitate pe un singur disc cu un disc de 5 mcg de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) trebuie interpretate în conformitate cu următoarele criterii:
Pentru testarea Enterobacteri-aceae și Staphylococcus spp.:
| Diametrul zonei (mm) | Interpretare |
| ≥ 16 | Susceptibil (S) |
| 11-15 | Intermedie (I) |
| ≤ 10 | Rezistentă (R) |
Interpretarea trebuie să fie cea menționată mai sus pentru rezultatele care utilizează tehnici de diluție. Interpretarea presupune corelarea diametrului obținut în testul cu discul cu CMI pentru trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletă) tabletă) .
Ca și în cazul tehnicilor de diluție standardizate, metodele de difuzie necesită utilizarea microorganismelor de control de laborator care sunt folosite pentru a controla aspectele tehnice ale procedurilor de laborator. Pentru tehnica de difuzie, disculb de 5 mcg de trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim comprimat) comprimat) trebuie să furnizeze următoarele diametre de zonă în aceste tulpini de control al calității testelor de laborator.
| Microorganism | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2,0 |
| Microorganism | Zona Diametru (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton agar trebuie să fie verificat pentru niveluri excesive de timidină. Pentru a determina dacă mediul Mueller-Hinton are niveluri suficient de scăzute de timidină și timină, un Enterococcus faecalis (ATCC 29212 sau ATCC 33186) poate fi testat cu discuri de trimetoprim (tabletă de trimetoprim (tabletă de trimetoprim (tabletă de trimetoprim)) /sulfametoxazol. O zonă de inhibiție ≥ 20 mm care este în esență lipsită de colonii fine indică un nivel suficient de scăzut de timidină și timină.
1. Comitetul național pentru standarde de laborator clinic. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Ediția a 3-a.; Standard aprobat. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, Nr. 2, NCCLS, Wayne, PA, ianuarie, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Standarde de performanță pentru testele de sensibilitate la discuri antimicrobiene. Ediția a șasea. Approved Standard NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, ianuarie, 1997.