Supresia apetitului și a consumului de alimente de către metilfenidat: the moderating effects of gender and weight status in healthy adults

Abstract

Femeile prezintă de obicei răspunsuri comportamentale mai mari la medicamentele stimulante decât bărbații, inclusiv pierderea poftei de mâncare; așa cum se observă, de exemplu, la cei care utilizează metilfenidat (MP) în scop terapeutic pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD). Aceasta este o problemă relevantă din cauza legăturii puternice dintre ADHD și obezitate. Într-un eșantion (n=132) de bărbați și femei cu greutate normală (IMC <25) și obezi (IMC >30), am evaluat pofta de mâncare, pofta de mâncare și consumul de gustări ca răspuns la MP (0,5 mg/kg) și placebo. Rezultatele au indicat o interacțiune semnificativă în trei direcții pentru cele trei variabile dependente – răspunsul legat de alimente scăzând în toate grupurile de la placebo la MP, cu excepția bărbaților obezi care nu au prezentat scăderi la provocarea MP. Aceste date arată pentru prima dată existența unor diferențe de gen în răspunsul apetitului la MP și sunt relevante pentru găsirea unei căi dopaminergice pentru noile medicamente pentru scăderea în greutate, care ar fi utilizate diferit la bărbați decât la femei.

Introducere

Eforturile de identificare a riscurilor neurobiologice pentru abuzul de droguri au constatat diferențe de gen relativ consistente în răspunsul comportamental la stimulentele psihomotorii. De exemplu, în comparație cu șobolanii masculi, femelele prezintă o hiperactivitate mai mare indusă de metilfenidat (MP) (Wooters et al.2006), un răspuns de întărire mai mare la cocaină și amfetamină (Becker et al.2001) și o reinstaurare mai puternică a căutării de canabinoizi după o amorsare cu droguri sau cu un indiciu (Fattore et al.2010). Constatările că șobolanii femele prezintă un răspuns mai mare la amfetamină în faza de estru din ciclul lor (Becker et al.2001) și că ovariectomia atenuează comportamentul lor locomotor stimulat de cocaină (Johnson et al.2010), sugerează că estrogenul mediază aceste diferențe comportamentale între sexe. O astfel de interpretare este în concordanță cu dovezile că estrogenul inhibă neuronii GABA în striatum și accumbens, ceea ce crește astfel funcția dopaminei mezolimbice la femele (Becker, 1999). În plus, șobolanii de sex feminin prezintă un nivel de activitate mai ridicat al transportatorului de dopamină (DAT), al transportatorului vezicular de monoamină 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008) și o neurotransmisie nigrostriatală îmbunătățită a dopaminei ca răspuns la medicamentele dopaminergice în comparație cu omologii lor masculi (Walker et al.2006).

În condiția umană, există, de asemenea, unele dovezi ale diferențelor de sex în funcționarea dopaminei și în sensibilitatea la medicamentele psihostimulante – deși datele sunt puține și, uneori, indirecte sau compromise. De exemplu, un studiu recent a constatat că dozele mici de d-amfetamină au funcționat ca un întăritor la femei, dar nu și la bărbați, în timp ce la doze mari a avut loc modelul invers de întărire (Vansickel et al.2010). Unele cercetări clinice au constatat că femeile tind să progreseze mai rapid de la consumul de droguri la abuz (Giffin et al.1989), sunt mai sensibile la efectele subiective ale cocainei și raportează pofte de droguri mai puternice (Elman et al.2001). De asemenea, ele prezintă o incidență mai mică a bolii Parkinson decât bărbații, deoarece se crede că estrogenul exercită efecte neuroprotectoare la femei (Shulman & Bhat, 2006).

Unul dintre cele mai frecvente răspunsuri comportamentale la medicamentele stimulante este reducerea aportului alimentar cu pierderea concomitentă în greutate, așa cum se observă la cei care utilizează stimulente în scop terapeutic – de exemplu, în cazul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) – și în studiile de laborator controlate cu adulți sănătoși (Goldfield et al.2007). Această constatare este semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece „pierderea poftei de mâncare” este un efect secundar comun care împiedică potențialele beneficii ale medicamentelor stimulante pentru ADHD (Karabekiroglu et al.2008). Este, de asemenea, o problemă relevantă din cauza legăturilor puternice dintre ADHD și obezitate (Davis, 2010) și a dovezilor că stimulentele sunt un tratament eficient pentru obezitatea intratabilă la cei cu simptome de ADHD (Levy et al.2009).

Până în prezent, niciun studiu nu a examinat diferențele de gen în ceea ce privește suprimarea apetitului indusă de stimulente. În studiul de față, am evaluat efectele moderatoare ale sexului și ale stării de greutate (greutate normală vs. obezi) asupra apetitului, poftelor și aportului alimentar într-un studiu de laborator controlat după MP (0,5 mg/kg) și placebo, utilizând un design dublu-orb, încrucișat. Am prezis că femeile vor prezenta o scădere mai mare a ratingului apetitului, a poftei de mâncare și a aportului alimentar decât bărbații ca răspuns la MP. Nu există dovezi anterioare care să sugereze că acest efect ar fi diferit la participanții cu greutate normală comparativ cu participanții obezi.

Metode

Participanți

O sută treizeci și doi de adulți cu vârste cuprinse între 24 și 45 de ani au luat parte la studiu (97 de femei, 35 de bărbați). Participanții vorbeau fluent limba engleză și locuiau în America de Nord de cel puțin 5 ani înainte de înscrierea lor. Toate participantele de sex feminin au fost în premenopauză, așa cum a fost identificat prin raportarea de către ele însele a unor cicluri menstruale regulate, și nu au avut o sarcină în ultimele 6 luni. Criteriile de excludere au inclus un diagnostic actual (sau antecedente) de orice tulburare de pe Axa I, cu excepția depresiei unipolare, inclusiv abuzul de substanțe, alcoolismul și ADHD, așa cum a fost determinat de Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual – IV (APA, 2000)†, sau orice boală medicală/fizică gravă, cum ar fi cancerul, boli de inimă sau paralizie. De asemenea, participanții nu au luat niciun medicament contraindicat pentru MP. Doar un singur participant a fost diagnosticat în prezent cu tulburare depresivă majoră. Patruzeci și patru la sută din eșantion aveau o greutate normală (40 de femei, 17 bărbați), în timp ce restul (57 de femei, 18 bărbați) erau obezi (IMC >30). Grupul obez a fost semnificativ (p=0,001) mai în vârstă (34,3±6,5 ani) decât grupul cu greutate normală (30,7±5,3 ani). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență de gen sau o interacțiune semnificativă gen×grup. În ceea ce privește indicele de masă corporală (IMC), nu a existat, de asemenea, niciun efect semnificativ de gen, sau o interacțiune gen×grup. În cele din urmă, 19% din eșantion erau fumători de țigări, dar proporțiile nu au fost diferite în funcție de sex și de grup (χ2=0,91, p=0,340).

Procedură

În prima zi de testare, s-a obținut consimțământul în cunoștință de cauză și informațiile demografice, și s-au luat înălțimea, greutatea și tensiunea arterială. În pregătirea pentru provocarea alimentară, subiecții au fost rugați să indice „mâncarea preferată ca gustare”, cu condiția ca aceasta să nu trebuiască să fie gătită (cum ar fi cartofii prăjiți) sau păstrată congelată (cum ar fi înghețata). Dacă subiectul a indicat mai întâi o opțiune „sănătoasă”, cum ar fi un măr, intervievatorul a continuat să sondeze până când subiectul a selectat o gustare convențională dulce sau sărată. Cele mai frecvente alegeri au fost batoanele de ciocolată, chipsurile de cartofi și fursecurile.

Pentru fiecare subiect, cele două sesiuni de testare a provocării medicamentoase au fost programate la aceeași oră a zilei și în aceeași zi a săptămânii, separate de 1 săptămână și cu o durată de 2 h. Subiecții au fost instruiți să mănânce o masă normală cu 2 h înainte de programarea lor și să se abțină de la a bea o băutură cu cofeină sau de la a fuma o țigară în aceste două zile de testare. La sosirea la laborator, s-a confirmat respectarea restricțiilor alimentare. Niciun participant nu a trebuit să fie reprogramat din motive de nerespectare. S-a luat apoi tensiunea arterială și s-a ingerat capsula. Deoarece vârful de absorbție al MP este de ∼1 h, subiecții au fost așezați confortabil într-o cameră liniștită după ingerarea capsulei și li s-a pus la dispoziție un material de lectură ușor. La șaptezeci și cinci de minute după administrarea capsulei, subiectului i s-a prezentat gustarea, iar următoarele variabile au fost măsurate.

Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Calificări ale apetitului

Participanții au primit „gustarea lor preferată” de către experimentator și au fost rugați să răspundă verbal la următoarele întrebări folosind o scală de la 1-10 (1=”deloc”, 10=”foarte mult”). Aceștia au fost, de asemenea, încurajați să încerce să răspundă la fiecare întrebare fără să se preocupe de calorii sau dacă ar mânca în mod normal astfel de gustări în acel moment al zilei.Evaluările pentru cele trei întrebări au fost însumate pentru ziua cu placebo și ziua cu medicamente pentru a obține un scor total al apetitului pentru fiecare sesiune.

1. Cât de foame vă face să vă simțiți când vedeți gustarea dvs. preferată?

2. Cât de mult ați dori să mâncați din această gustare – chiar și doar o porție mică? (în acest moment participantul a fost rugat să mănânce o bucată din gustare)

3. Acum că ați gustat din gustarea dvs. preferată, cât de puternică este dorința dvs. de a mânca mai mult?

Dorința de a mânca

Versiunea de stat cu 15 itemi a Chestionarului general al poftei de mâncare (Cepeda-Benito et al.2000) a fost utilizat pentru a evalua poftele alimentare situaționale personalizate pentru gustările alimentare specifice fiecărui participant. Această scală a fost validată pe un eșantion eterogen de pacienți cu tulburări de alimentație (Moreno et al.2008) și cu indici de privare și sațietate alimentară (Nijs et al.2007). În studiul de față, coeficienții α pentru zilele cu placebo și cele cu medicamente au fost de 0,93 și, respectiv, 0,94.

Consumul de gustări

După ce au răspuns la întrebările privind apetitul și au completat chestionarul de poftă, participanților li s-a spus că pot mânca cât de mult doresc din gustare. La sfârșitul sesiunii de testare de 2 ore, gustarea a fost cântărită din nou. Gustarea a fost cântărită la cel mai apropiat gram la începutul și la sfârșitul fiecărei sesiuni de testare. Pentru fiecare individ, gustarea a fost identică în zilele cu placebo și în cele cu medicamente. Consumul a fost cuantificat prin scăderea greutății de la sfârșitul sesiunii din greutatea întregii gustări și apoi prin convertirea diferenței într-un procent din greutatea inițială. Prin urmare, valorile posibile variază de la 0, atunci când nu s-a mâncat nimic, la 100%, atunci când s-a consumat întreaga gustare.

Rezultate

Din moment ce participanții au ales diferite tipuri de gustări, am efectuat mai întâi o analiză a varianței (ANOVA) 2 (sex)×2 (stare de greutate) pentru a evalua diferențele de grup în greutatea gustării înainte de consum. Nu au existat efecte principale semnificative, sau o interacțiune semnificativă, indicând echivalența greutății gustărilor în cele patru grupuri experimentale.

S-au efectuat ANOVA-uri separate cu măsuri repetate pentru cele trei variabile dependente legate de alimente, cu sexul și greutatea ca factori între subiecți și ziua (placebo vs. medicament) ca factor în cadrul subiecților (Fig. 1).

Calificări ale apetitului

Interacțiunea în trei direcții a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,010). Analizele post-hoc nu au indicat nicio diferență de gen sau o interacțiune gen×zi în grupul cu greutate normală. Cu toate acestea, a existat un efect semnificativ al zilei (p=0,017) care a arătat o scădere a consumului de la condiția placebo la cea de medicament. În schimb, în grupul de obezi, a existat o interacțiune foarte semnificativă (p<0,007) gen×zi, care a indicat o scădere foarte semnificativă (p<0,0001) a consumului la femei de la placebo la medicament, dar nicio diferență între cele două condiții la bărbați.

Consumul de alimente

Din nou, a existat o interacțiune semnificativă în trei direcții (p=0,008). Similar analizei anterioare, a existat doar un efect principal de zi (p<0,0001) în grupul cu greutate normală – arătând o scădere a poftelor de la placebo la medicament – în timp ce interacțiunea zi×gen a fost semnificativă în grupul obez (p=0,008). A existat o scădere foarte semnificativă a poftelor (p<0,0001) de la placebo la medicament la femei, dar nicio diferență între cele două condiții la bărbați.

Consumul de gustări

În concordanță cu cele două analize anterioare, a existat, de asemenea, o interacțiune semnificativă în trei direcții (p=0.014), indicând, ca și înainte, nici o diferență de gen, sau o interacțiune gen×zi, în grupul cu greutate normală, dar o scădere semnificativă de la placebo la medicament (p<0,017). În grupul de obezi, a existat o interacțiune semnificativă zi×gen (p<0,0001), care a indicat o scădere semnificativă a aprecierilor apetitului de la placebo la medicament la femei (p<0,0001), dar nici o diferență între cele două condiții la bărbați.

La sfârșitul studiului, am cerut participanților să indice în ce zi credeau că au luat MP și în ce zi placebo. Șaptezeci și opt la sută (n=103) dintre participanți au ghicit corect. Dintre aceștia, nu au existat diferențe de grup și de sex, după cum indică analiza χ2 (p=0,382). În mod similar, nu au existat diferențe în rândul celor rămași care au ghicit incorect (p=0,793).

Pentru a evalua posibila influență a efectelor secundare adverse asupra rezultatelor noastre, le-am cerut, de asemenea, participanților să înregistreze, pe o scală analogică vizuală, cât de mult le „plăcea” sau „nu le plăcea” să ia medicamentul, unde punctul mediu al liniei indica „nicio preferință”. O ANOVA grup×gender nu a indicat niciun efect principal sau interacțiune pe această variabilă. Mai mult, scorul mediu a fost aproape exact la mijlocul liniei, cu un număr aproximativ egal în fiecare jumătate a distribuției.

Discuție

În studiul de față, efectele unei doze moderate de MP (0,5 mg/kg) asupra evaluării apetitului, a poftei de mâncare și a consumului de gustări au fost comparate în rândul bărbaților și femeilor adulți sănătoși, clasificați fie ca având o greutate normală, fie ca fiind obezi. Rezultatele au indicat o interacțiune foarte semnificativă gen×greutate×zi×zi de tratament pentru toate cele trei variabile dependente. Contrar așteptărilor, nu am constatat nicio diferență de gen în grupul cu greutate normală, deși atât bărbații, cât și femeile au prezentat scăderi semnificative de la placebo la MP. În timp ce scăderile așteptate legate de alimente la MP au fost observate, de asemenea, la femeile obeze, bărbații obezi au prezentat creșteri mici (deși nesemnificative din punct de vedere statistic) de la placebo la MP pe toate cele trei variabile, ceea ce implică un rol crucial al țesutului adipos pe lângă sau în combinație cu efectele sexuale/hormonale în răspunsul la MP.

Cunoaștem doar două studii anterioare care au evaluat influența MP asupra alimentației și apetitului la adulți. Primul (Goldfield et al.2007) a inclus atât adulți cu greutate normală, cât și adulți supraponderali/obezi și a constatat o reducere a aportului de energie în urma MP, dar nu a furnizat nicio comparație între sexe. Cel de-al doilea (Leddy et al.2004) a evaluat doar bărbați obezi și a constatat – diferit de rezultatele noastre – că participanții au mâncat semnificativ mai puțină pizza la o masă de testare în laborator după un 0.5 mg/kg și o doză de 1,0 mg/kg de MP, comparativ cu placebo. Cu toate acestea, ambele aceste studii au avut eșantioane foarte mici (14 și, respectiv, 9 adulți), ceea ce tinde să compromită fiabilitatea rezultatelor lor. Din cauza schimbărilor hormonale specifice genului care apar odată cu pubertatea, cele câteva studii care investighează apetitul și răspunsurile alimentare la MP la copiii prepuberi (de exemplu, Leddy et al.2009; Sonuga-Barke et al.2007) sunt, de asemenea, de o utilitate limitată în înțelegerea efectelor de gen și obezitate găsite în eșantionul nostru de participanți adulți. Din cunoștințele noastre, niciun studiu preclinic care utilizează tulpini de animale obeze (sau studii clinice de obezitate) nu a examinat diferențele de sex în răspunsul la medicamentele stimulante. Prin urmare, în absența unor cercetări anterioare direct legate de acestea, nu putem decât să speculăm cu privire la posibilele mecanisme care stau la baza rezultatelor noastre.

Constatarea că femeile din studiul nostru, indiferent de categoria de greutate, au prezentat efecte MP pronunțate ar putea fi atribuită influențelor hormonale ale estrogenului asupra neurotransmisiei cerebrale (Becker, 1999). Într-adevăr, se știe că hormonii sexuali feminini modulează expresia componentelor sistemelor de dopamină (de exemplu, DAT) și serotonină (de exemplu, receptorul 5-HT2C) în nucleele mezolimbice, care sunt importante în răspunsul la psihostimulante (Zhou et al.2002). De exemplu, studiile pe animale au constatat că densitatea situsului de legare DAT și nivelurile de ARNm DAT în corpurile celulelor dopaminergice, precum și activitatea DAT în regiunile striatale, sunt semnificativ mai mici la masculi decât la femele (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).

De interes sunt dovezile că IMC este invers asociat cu disponibilitatea DAT striatală la voluntarii sănătoși (Chen et al.2008). Din acest motiv – și din cauza faptului că o concentrație substanțială de MP poate fi, de asemenea, sechestrată în țesutul adipos datorită lipofilicității sale – s-ar putea prezice că subiecții obezi ar fi mai puțin receptivi la provocarea medicamentului. Cu toate acestea, prezența efectelor de stimulare a dopaminei ale estrogenului, care crește densitatea și activitatea DAT (Chavez et al.2010) și nivelurile receptorilor de serotonină 5-HT2C (Zhou et al.2002) în zonele creierului care reglează aspectele hedonice ale alimentelor, pare să facă ca femeile obeze să fie în continuare capabile să experimenteze efectele MP, indiferent de disponibilitatea sa redusă de către țesutul adipos.

Este important de remarcat faptul că, deoarece faza ciclului menstrual nu a fost evaluată în studiul nostru, stadiul ciclului în timpul căruia MP a fost administrat femeilor ar putea fi un potențial factor de confuzie în cercetarea noastră. Cu toate acestea, nu există niciun motiv pentru a ne aștepta la o distorsiune sistematică între femeile cu greutate normală și cele obeze în această privință și este probabil sigur să presupunem o reprezentare aproximativ egală a fiecărei etape menstruale în cele două grupuri de femei. Trebuie să recunoaștem, de asemenea, că confirmarea abstinenței de fumat și de cofeină în zilele de testare a provocării medicamentoase a fost obținută doar prin auto-raportare, nu prin mijloace mai obiective, cum ar fi monoxidul de carbon evaluat prin analiza respirației expirate în cazul fumatului. În cele din urmă, deși niciun participant nu a raportat evenimente adverse în timpul perioadei de evaluare a provocării medicamentoase, studiul este, de asemenea, limitat, deoarece efectele secundare nu au fost evaluate în mod oficial.

În concluzie, aceste date arată, pentru prima dată, existența unor diferențe de gen în răspunsurile legate de alimentație la MP, care par a fi moderate de excesul de adipozitate. Un punct forte al cercetării noastre este eșantionul mare de adulți pe care l-am angajat în comparație cu studiile anterioare conexe. În plus, constatările noastre au fost consecvente între cele trei măsuri separate ale apetitului și aportului alimentar pe care le-am angajat. Cu toate acestea, fiabilitatea acestor răspunsuri induse de medicamente poate fi confirmată numai prin replicare și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua aceste efecte în contextul mai larg al consumului de alimente și în contexte mai valide din punct de vedere ecologic.

Constatările noastre sunt deosebit de oportune, având în vedere legăturile puternice care au fost stabilite între obezitate și simptomele ADHD în ultimul deceniu (a se vedea Davis, 2010 pentru o revizuire) și dovezile recente că tratamentul cu stimulente pentru persoanele obeze cu simptomatologie ADHD a avut un mare succes în obținerea unei pierderi durabile în greutate (Levy et al.2009). Cu toate acestea, 92% din eșantionul lui Levy și al colegilor au fost femei, astfel încât nu a existat posibilitatea de a evalua diferențele de gen în ceea ce privește eficacitatea medicamentelor stimulante. Rezultatele noastre sugerează o nevoie puternică de reevaluare a rezultatelor tratamentului pentru pierderea în greutate indusă de stimulente la adulții obezi, ținând cont de posibilele diferențe de gen. De asemenea, este important să recunoaștem că utilizarea MP pentru pierderea în greutate – chiar și la cei cu un diagnostic de ADHD – ar trebui să fie utilizată cu prudență din cauza unor preocupări legate de potențialul său de abuz.

Recunoștințe

Acest studiu a fost finanțat printr-un grant guvernamental de la Canadian Institute of Health Research (MOP-84257).

Declarație de interes

Nimic.

et al. (

).

.

et al. (

).

.

,

–

.

et al. (

).

.

,

–

.

et al. (

).

.

,

–

.