Scop: Primul nostru obiectiv a fost de a evalua fezabilitatea administrării unei combinații de Doxil, o formulă lipozomică pegilată de doxorubicină, și cisplatin și de a determina doza maximă tolerată a combinației. Un obiectiv secundar a fost acela de a examina nivelurile plasmatice de vârf ale Doxil și cele de 7 zile postinjecție la diferitele niveluri de doză testate.
Metode: Pacienții cu tumori solide avansate au fost tratați la fiecare 4 săptămâni cu cisplatin în ziua 1 și Doxil în ziua 2. În primele trei niveluri de dozare, doza de Doxil a fost fixată la 40 mg/m(2), în timp ce doza de cisplatin a fost escaladată de la 40 la 50 și 60 mg/m(2). La al patrulea și al cincilea nivel de doză, doza de cisplatin a fost fixată la 60 mg/m(2), în timp ce doza de Doxil a fost escaladată la 50 și la 60 mg/m(2). Nivelurile plasmatice de Doxil (echivalent de doxorubicină) au fost măsurate printr-un test de cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare prin fluorescență la 1 h și la 7 zile după perfuzia de Doxil.
Rezultate: Douăzeci și șase de pacienți au intrat în studiu. Douăzeci și patru de pacienți au finalizat cel puțin 2 cicluri și au putut fi evaluați în totalitate pentru toxicitate și eficacitate. Optsprezece pacienți au primit anterior chimioterapie, 11 dintre ei cu regimuri care conțineau antracicline. În total, în cadrul studiului au fost administrate 177 de cursuri. La 12 pacienți, cisplatinul a fost întrerupt după 1 până la 13 cure, iar Doxil a fost continuat singur timp de 1-22 de cure. Toți ceilalți pacienți au primit ambele medicamente până la întreruperea tratamentului. Toxicitățile care au limitat doza au fost neutropenia și mucozita. Neutropenia de gradul 4 a fost observată la 3 pacienți (unul cu febră neutropenică) la nivelurile de doză 4 și 5. Mucozita de gradul 3 a fost observată la 4 pacienți la nivelurile de doză 3, 4 și 5. În schimb, cea mai severă manifestare de eritrodisestezie palmar-plantare a fost de gradul 2, observată la un singur pacient. Răspunsurile tumorale au inclus șapte răspunsuri parțiale, dintre care trei au fost la pacienți cu cancer ovarian. La patru dintre cei șapte respondenți, timpul până la progresia bolii a depășit 1 an. Nivelurile Doxil 1-h (echivalent C(max)) au fost evaluate la 20 de pacienți. Media Doxil C(max) (mg/l plasmă) a crescut treptat odată cu creșterea dozei, de la 14,7 +/- 1,9 pentru 40 mg/m(2), la 17,3 +/- 3,0 pentru 50 mg/m(2) și 23,3 +/- 5,5 pentru 60 mg/m(2). C(max) la 60 mg/m(2) a fost similară cu datele obținute în studiile clinice paralele efectuate la instituția noastră cu Doxil ca agent unic la 60 mg/m(2). Cu toate acestea, nivelurile de Doxil la 7 zile după perfuzie au fost semnificativ mai mici la pacienții cărora li s-a administrat combinația Doxil-cisplatin decât la cei cărora li s-a administrat Doxil cu un singur agent.
Concluzie: Doxil poate fi administrat la întreaga doză maximă tolerată (50 mg/m(2) la fiecare 4 săptămâni) în asociere cu 60 mg/m(2) de cisplatin, fără dovezi de suprapunere majoră a toxicităților. Incidența și severitatea eritrodisesteziei palmo-plantare pare a fi diminuată, în comparație cu datele disponibile pentru Doxil ca agent unic. Datele privind concentrația plasmatică indică o eliminare accelerată a Doxilului atunci când este administrat după cisplatin.