Simponi

Efecte secundare

Experiența studiilor clinice

Pentru că studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și este posibil să nu reflecte ratele observate în practica clinică.

Datele de siguranță descrise mai jos se bazează pe 5 studii de fază 3 grupate, randomizate, dublu-orb, controlate, efectuate la pacienți cu PR, PsA și AS (studiile RA-1, RA-2, RA-3, PsA și AS) .Aceste 5 studii au inclus 639 de pacienți tratați ca martori și 1659 de pacienți tratați cu SIMPONI, inclusiv 1089 cu PR, 292 cu PsA și 278 cu AS. Datele privind siguranța a 1233 de pacienți cu colită ulcerativă tratați cu SIMPONI din 3 studii de fază 2/3 grupate, randomizate, dublu-orb, controlate sunt, de asemenea, descrise mai jos (studiile UC-1, UC-2 și UC-3) . Proporția de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse în studiile controlate de fază 3 până în săptămâna 16 în AR, PsA și SA a fost de 2% pentru pacienții tratați cu SIMPONI și de 3% pentru pacienții tratați cu placebo. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului cu SIMPONI în studiile controlate de fază 3 în RA,PsA și AS până în săptămâna 16 au fost septicemia (0,2%), alaninaminotransferaza crescută (0,2%) și aspartat aminotransferaza crescută (0,2%). Cele mai frecvente reacții adverse la medicament care au dus la întreruperea tratamentului până în Săptămâna 60 a studiilorUC la pacienții care au primit SIMPONI de inducție și 100 mg în timpul menținerii, comparativ cu pacienții care au primit SIMPONI de inducție și placebo în timpul menținerii, au fost tuberculoza (0,3% față de 0,6%) și, respectiv, anemia (0,3% față de 0%).

Cele mai grave reacții adverse au fost:

• Infecții grave
• Maladii

Infecția tractului respirator superior și nazofaringitaau fost cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile combinate de fază 3 RA, PsAși AS până în săptămâna 16, apărând la 7% și 6% dintre pacienții tratați cu SIMPONIîn comparație cu 6% și, respectiv, 5% dintre pacienții tratați cu control.

Infecții

În studiile controlate de fază 3 până în Săptămâna 16 în RA, PsA,și AS, infecțiile au fost observate la 28% dintre pacienții tratați cu SIMPONI, comparativ cu25% dintre pacienții tratați ca martor. Pentru infecții grave, vezi secțiunea Atenționări șiPrecauțiuni . În studiul controlat de fază 2/3 de inducție SIMPONI până în Săptămâna 6 în UC, ratele deinfecții au fost similare la pacienții tratați cu SIMPONI 200/100 mg și la pacienții tratați cuplacebo, adică aproximativ 12%. Până în Săptămâna 60, incidența pe an-pacient a infecțiilor a fost similară la pacienții care au primit SIMPONI de inducție și 100 mg în timpul tratamentului de întreținere, comparativ cu pacienții care au primitSIMPONI de inducție și placebo în timpul porțiunii de întreținere a studiului cu UC.

Dezordini demielinizante

În studiul controlat de fază 2/3 al SIMPONI de inducție până în Săptămâna 6, nu au fost observate cazuri de demielinizare la pacienții tratați cu SIMPONI 200/100 mg sau la pacienții tratați cu placebo. Până în Săptămâna 60, nu s-au înregistrat cazuri de demielinizare în grupul SIMPONI 100 mg în timpul menținerii. Un caz de demielinizare a SNC a fost observat în grupul de întreținere cu placebo la un pacient care a primit SIMPONI 400/200 mg în timpul tratamentului de inducție.

Elevații ale enzimelor hepatice

Au fost raportate reacții hepatice severeinclusiv insuficiență hepatică acută la pacienții care au primit blocante TNF. În studiile controlate de fază 3 ale SIMPONI la pacienții cu AR, PsA și SA până în săptămâna 16, au apărut creșteri ale ALT ≥ 5 x ULN la 0,2% dintre pacienții tratați cu control și la0,7% dintre pacienții tratați cu SIMPONI și creșteri ale ALT ≥ 3 x ULN la2% dintre pacienții tratați cu control și la 2% dintre pacienții tratați cu SIMPONI. Deoarece mulți dintre pacienții din studiile de fază 3 pentru AR, PsA și SA luau, de asemenea, medicamente care determină creșteri ale enzimelor hepatice (de ex, AINS, MTX), relația dintre SIMPONI și creșterea enzimelor hepatice nu este clară.

În studiile de fază 2/3 privind UC, incidența creșterilor ALT≥ 5 x ULN a fost similară la pacienții tratați cu SIMPONI și la pacienții tratați cu placebo, sau aproximativ 1%, cu o durată medie de urmărire de 46 săptămâni și, respectiv, 18 săptămâni. Elevațiile ALT ≥ 3 x ULN au apărut la 2,0%dintre pacienții tratați cu SIMPONI, comparativ cu 1,5%dintre pacienții tratați cu placebo, cu o durată medie de urmărire de 46 săptămâni și, respectiv, 18 săptămâni.

Dezordini autoimune și autoanticorpi

În studiile controlate de fază 3 la pacienții cu AR, PsA și SA până în săptămâna 14, nu a existat nicio asociere între tratamentul cu SIMPONI șidezvoltarea de anticorpi anti-dsDNA nou-pozitivi. În studiile de fază 3 la pacienți cu RA, PsA și AS până la 1 an de urmărire, 4,0% dintre pacienții tratați cu SIMPONIși 2,6% dintre pacienții de control au fost nou-pozitivi la anticorpii antinucleari (ANA) (atestări de 1:160 sau mai mari). Frecvența anticorpilor anti-ADNd la 1 an de urmărire a fost neobișnuită la pacienții care au fost anti-ADNd negativi la momentul inițial. până în săptămâna 60 a studiilor cu UC, 3,5% dintre pacienții care au primit SIMPONIinducție și 100 mg în timpul menținerii au fost recent ANA-pozitivi (la titruri de1:160 sau mai mari), comparativ cu 3,5% dintre pacienții care au primit SIMPONIinducțieși placebo în timpul porțiunii de menținere a studiului cu UC. Frecvența anticorpilor anti-dsDNA la 1 an de urmărire la pacienții care erau anti-dsDNAnegativi la momentul inițial a fost de 0,5% la pacienții care au primit SIMPONI inducție și 100 mg în timpul menținerii, comparativ cu 0% la pacienții care au primit SIMPONI inducțieși placebo în timpul menținerii .

Reacții la locul de injectare

În studiile controlate de fază 3 până în săptămâna 16 în AR, PsAși SA, 6% dintre pacienții tratați cu SIMPONI au prezentat reacții la locul de injectare, comparativ cu 2% dintre pacienții tratați cu placebo. Majoritatea reacțiilor la locul de injectare au fost ușoare, iar cea mai frecventă manifestare a fost eritemul de la locul de injectare.

În studiul controlat de fază 2/3 până în săptămâna 6 în UC,3,4% dintre pacienții tratați cu SIMPONI au avut reacții la locul de injectare comparativ cu1,5% la pacienții tratați ca martori. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare și moderate, iar cea mai frecventă manifestare a fost eritemul la locul injectării.

În studiile controlate de fază 2 și 3 în AR, PsA, AS și în studiile de fază 2/3 în UC, niciun pacient tratat cu SIMPONI nu a dezvoltat reacții anafilactice.

Alte reacții adverse

Tabelul 1 rezumă reacțiile adverse la medicament care au apărut la o rată de cel puțin 1% în grupul SIMPONI ± DMARD și cu o incidență mai mare decât în grupul placebo ± DMARD în timpul perioadei controlate din cele 5 studii de fază 3 grupate până în săptămâna 16 la pacienții cu AR, PsA și SA.

Tabelul 1: Reacții adverse la medicamente raportate de ≥ 1%din pacienții tratați cu SIMPONI și cu o incidență mai mare decât la pacienții tratați cu placebo în studiile de fază 3 cu RA, PsA, și AS până în săptămâna 16a

.

.

.

.

	SIMPONI ± DMARDs	Placebo ± DMARDs
Pacienți tratați	1659	639
Reacții adverse
Infecții și infestații
Infecții ale tractului respirator superior (nazofaringită, faringită, laringită, și rinită)	16%	13%
Infecții virale (cum ar fi gripa și herpesul)	5%	3%
Bronșită	2%	1%
Micotice superficiale infecții	2%	1%
Sinuzită	2%	1%
Tulburări generale și afecțiuni ale locului de administrare
Reacție la locul de injectare (eritem la locul de injectare, urticarie, indurație, durere, echimoze, prurit, iritație, parestezii)	6%	2%
Investigații
Alanină aminotransferaza crescută	4%	3%
Aspartat aminotransferaza crescută	3%	2%
Dezordini vasculare
Hipertensiune arterială	3%	2%
Dezordini ale sistemului nervos
Vârtej	2%	1%
Parestezii	2%	1%
Tulburări gastrointestinale
Constipație	1%	<1%
a Pacienții pot fi luat concomitent MTX,sulfasalazină, hidroxiclorochină, corticosteroizi în doze mici (≤ 10 mg deprednisonă/zi sau echivalent) și/sau AINS în timpul studiilor).

Reacții adverse mai puțin frecvente în studiile clinice

Reacții adverse la medicamente care au apărut <1% la pacienții tratați cuSIMPONI în timpul studiilor clinice SIMPONI și care nu apar în secțiunea Atenționări și precauții au inclus următoarele evenimente enumerate pe clase de organe ale sistemului:

Infecții și infestări: Șoc septic,infecție micobacteriană atipică, pielonefrită, artrită bacteriană, bursităinfecțioasă

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate: Leucemie

Dezordini ale pielii și ale țesutului subcutanat: Psoriazis(debut nou sau înrăutățire, palmar/plantar și pustular), vasculită (cutanată)

Dezordini vasculare: Vasculită (sistemică)

Alte studii clinice Reacții adverse la medicamente în studiile clinice privind colita ulcerativă

În studiile de fază 2/3 în colita ulcerativă în care au fost evaluați 1233 de pacienți tratați cu SIMPONI, nu au fost identificate noi reacții adverse la medicamente, iar frecvența reacțiilor adverse la medicamente a fost similară cu profilul de siguranță observat la pacienții cu AR, PsA și SA.

Imunogenitate

Ca și în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există un potențial deimunogenitate. Detectarea formării de anticorpi este foarte dependentă de sensibilitatea și specificitatea testului. În plus, incidența observată a pozitivității anticorpilor (inclusiv a anticorpilor neutralizanți) într-un test poate fiinfluențată de mai mulți factori, inclusiv metodologia de testare, manipularea probei, momentul recoltării probei, medicamentele concomitente și boala de bază.Din aceste motive, compararea incidenței anticorpilor la golimumab în studiile descrise mai jos cu incidența anticorpilor în alte studii sau la alte produse poate fi înșelătoare.

Rezultatele metodei EIA

Utilizând o analiză imunoenzimatică (metoda EIA), au fost detectați anticorpi la golimumab la 57 (4%) dintre pacienții tratați cu SIMPONI în cadrul studiilor de fază 3 cu AR, PsA și SA până în săptămâna 24. Rate similare au fost observate în fiecare dintre cele 3 indicații. Pacienții care au primit SIMPONI cu MTX concomitent au avut o proporție mai mică de anticorpi împotriva golimumabului decât pacienții care au primit SIMPONIfără MTX (aproximativ 2% vs. 7%, respectiv).

Cu metoda EIA, prezența concentrațiilor serice de golimumab poate interfera cu detectarea anticorpilor împotriva golimumumabului ducând la rezultate neconcludente. În studiile UC, 34 (3%), 341 (28%) și 823 (69%)de pacienți tratați cu SIMPONI au avut rezultate pozitive, negative și, respectiv, neconcludente pentru anticorpii la golimumab. Tratamentul cu imunomodulatoare concomitente (AZA, 6-MP sau MTX) a dus la o proporție mai mică de pacienți cu anticorpi la golimumab decât pacienții care au primit SIMPONI fără imunomodulatoare (2% față de 4%, respectiv).

Dintre pacienții cu răspuns pozitiv la anticorpi la golimumab în studiile de fază 2 și 3, s-a stabilit că majoritatea au anticorpi neutralizanți la golimumab, măsurați printr-o analiză funcțională pe bază de celule.

Rezultatele metodei EIA cu toleranță la medicamente

A fost dezvoltată și validată o metodă de imunodozare enzimatică cu toleranță la medicamente (EIA cu toleranță la medicamente)pentru detectarea anticorpilor la golimumab, care a eliminat categoria neconcludentă, așa cum a fost raportată mai sus. Această metodă este de aproximativ 16 ori mai sensibilă decât metoda EIA originală, cu mai puțină interferență din partea golimumabului în ser.

Pe baza metodei EIA tolerantă la medicamente, la 246 (23%) dintre pacienții tratați cu SIMPONI în cadrul studiilor de fază 3 cu RA, PsA și AS, anticorpii la golimumab au fost detectați la 59 (16%), 106 (28%) și, respectiv, 81 (24%) de pacienți,

. Tratamentul cu MTX concomitent a dus la o proporție mai mică de pacienți cu anticorpi la golimumab decât la pacienții care au primit SIMPONIfără MTX la pacienții cu PR (7% vs. 35%), la pacienții cu PsA (18% vs. 38%) și la pacienții cu SA (6% vs. 29%). A fost observată o tendință de scădere a concentrațiilor medicamentului în cadrulcreșterea titlurilor de anticorpi. Deși nu s-a observat o scădere generală a eficacității clinice la pacienții ADA pozitivi comparativ cu pacienții ADA negativi la pacienții cu RA (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA (ACR 20: 72% vs. 66%)și AS (ASAS 20: 57% vs. 65%), un titru mai mare de anticorpi poate fi asociat cu o eficacitate diminuată.

În studiile UC, 254 (21%) dintre pacienții tratați cu SIMPONIau fost pozitivi pentru anticorpi la golimumab până în săptămâna 54, în timp ce restul de 941 (79%) de pacienți au fost negativi. Tratamentul cu imunomodulatoare concomitente(AZA, 6-MP sau MTX) în studiile UC a dus la o proporție mai mică de paciențicu anticorpi la golimumab decât la pacienții care au primit SIMPONI fără imunomodulatoare (12% vs. 26%). Există o tendință de scădere a concentrațiilor de medicament odată cu creșterea titlurilor de anticorpi. Deși apariția anticorpilor la golimumab nu a împiedicat răspunsul clinic, s-a observat o tendință de diminuare a eficacității la pacienții ADA pozitivi comparativ cu pacienții ADAnegativi în studiile cu UC (răspuns clinic 38% față de 53%).

Experiența postcomercializare

Au fost identificate următoarele reacții adverse în timpul utilizării post-aprobare a golimumabului. Deoarece aceste reacții sunt raportate în mod voluntar de la o populație de mărime incertă, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație cauzală cu expunerea la SIMPONI.

Dezordini ale sistemului imunitar: Reacții grave de hipersensibilitate sistemică (inclusiv reacție anafilactică) , sarcoidoză

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate: Melanom,carcinom cu celule Merkel

Dezordini respiratorii, toracice și mediastinale: Afecțiuni interstițial-pulmonare

Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat: Exfoliere cutanată, reacții lichenoide, erupții cutanate, reacții cutanate buloase

Citește întreaga informație de prescriere de la FDA pentru Simponi (Golimumab injectabil)

.