Rolul beta-blocantelor în bolile cardiovasculare în 2019 | Revista Española de Cardiología

INTRODUCERE

Puține grupe de medicamente au fost studiate atât de mult ca beta-blocantele (BB) la pacienții cu diferite afecțiuni cardiovasculare de-a lungul anilor. În ultimele 3 decenii, aceștia au revoluționat domeniul cardiologiei, iar numeroase dovezi coroborează eficacitatea lor în cele mai frecvente 4 grupe de boli cardiovasculare: insuficiență cardiacă (IC), hipertensiune arterială, aritmii și cardiopatie ischemică. În același timp, se descoperă în continuare noi mecanisme de acțiune ale BB-urilor, care ajută la o mai bună explicare a motivelor pentru beneficiile lor evidente.1 Aceste noi descoperiri extind și mai mult aplicațiile potențiale, dar încă neidentificate, ale BB-urilor în contexte clinice.

În cele ce urmează, prezentăm dovezile existente cu privire la beneficiile BB-urilor în diferite contexte clinice, mecanismele de acțiune care stau la baza acestor beneficii și recomandările actuale.

BETA-BLOCANTE ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ

Datorită proprietăților lor inotropice negative, BB-urile au fost mult timp considerate absolut contraindicate la pacienții cu IC. Domeniul a suferit o revoluție conceptuală la considerarea faptului că, contrar înțelepciunii dominante, BB-urile ar putea fi, în mod paradoxal, benefice. În primul deceniu al secolului XXI, s-a demonstrat că aceste medicamente au avut efecte extrem de pozitive la pacienții cu IC. De atunci, acestea au devenit o piatră de temelie în tratamentul IC la pacienții cu disfuncție sistolică (fracție de ejecție redusă a ventriculului stâng , ≤ 40%; cunoscută și sub denumirea de fracție de ejecție redusă ). Cu toate acestea, IC trebuie înțeleasă în întregul său spectru, de la pacienții asimptomatici care sunt totuși la risc de IC – stadiul A al Colegiului American de Cardiologie/Asociației Americane a Inimii (ACC/AHA)2 – până la pacienții simptomatici cu diferite intervale de FEVS și chiar pacienții spitalizați sau cei cu simptome severe de IC.

Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă

Dovezile arată în mod concludent că BB-urile reduc riscul de deces la pacienții cu ICrEF. Utilizarea lor este recunoscută pe scară largă în recentele ghiduri de practică clinică ale Societății Europene de Cardiologie (ESC)3. Tabelul 1 prezintă date din principalele studii randomizate4-10 care susțin utilizarea BB, precum și capacitatea lor de a reduce cele mai importante criterii de evaluare. Deși metoprololul, bisoprololul și carvedilolul sunt asociate cu efecte benefice semnificative, asocierea nu este la fel de consistentă pentru bucindololol și nebivololol. În studiul SENIORS (vârsta > 70 de ani, 64% cu rEF), nebivololul a fost asociat cu un risc mai mic al criteriului de evaluare compus de deces și spitalizare cardiovasculară, dar nu și al decesului singur sau al celorlalți criterii de evaluare.4 Bucindololul nu a reușit să reducă mortalitatea în studiul BEST, deși a redus spitalizările pentru IC.5 Cele 3 BB cu cele mai puternice dovezi în această populație (metoprolol, bisoprolol și carvedilol) sunt asociate cu reducerea progresiei bolii, așa cum arată ratele mai mici ale deceselor direct legate de aceasta (subite și HF) și ale spitalizărilor pentru HF în diferitele studii.6-8

Studiul COMET, singurul studiu care a comparat direct 2 BB-carvedilol vs metoprolol tartrat-, a constatat o mortalitate mai scăzută cu carvedilol; cu toate acestea, utilizarea metoprololului cu durată scurtă de acțiune, în contrast cu formula utilizată în studiul MERIT-HF,7 ar putea explica într-o oarecare măsură aceste diferențe.9 Într-o metaanaliză amplă bazată în principal pe BB cu beneficii dovedite în ceea ce privește supraviețuirea, nu s-au constatat diferențe între diferitele BB, care împreună au redus mortalitatea la 12 luni cu 31%, fără interacțiuni între tratament și subgrup.11Figura 1 prezintă reducerea riscului relativ și numărul de pacienți necesari de tratat la 1 an pentru a reduce diferitele evenimente, pe baza rezultatelor metaanalizei.11

În ultimii ani, diferite meta-analize au abordat relația dintre beneficiile BB-urilor și frecvența cardiacă la pacienții cu EFR. Legătura dintre o frecvență cardiacă mai mare și un prognostic mai prost este bine stabilită. Cu toate acestea, o subanaliză a studiului HF-ACTION a arătat că beneficiul este mai mare în prezența unor doze mari de BB, indiferent de frecvența cardiacă.12 Pe de altă parte, alte meta-analize recente au indicat că beneficiul legat de reducerea frecvenței cardiace al BB-urilor este obținut doar la pacienții cu ritm sinusal sau este cel puțin mai scăzut la pacienții cu fibrilație atrială (FA).13 Cu toate acestea, o subanaliză a studiului AF-CHF a arătat că BB-urile au îmbunătățit, de asemenea, ratele mortalității la pacienții cu FA și rEF.14

O problemă deosebită o reprezintă pacienții cu rEF asimptomatică. La acești pacienți, BB-urile previn, teoretic, procesele adverse de remodelare ventriculară care favorizează progresia către IC simptomatică. Studiul REVERT, singurul studiu care a randomizat pacienți asimptomatici în stadiul I al New York Heart Association (NYHA) și cu rEF (stadiul B al ACC/AHA),1 a arătat că succinatul de metoprolol a fost asociat cu reducerea volumelor și creșterea FEVS la 1 an.15 Studiul CAPRICORN (FEVS postinfarct

40%) a identificat o progresie mai mică spre stadii simptomatice și o îmbunătățire a remodelării și a funcției ventriculare.16 Într-un studiu observațional, utilizarea BB a redus episoadele de IC simptomatică cu 60%.17Insuficiența cardiacă cu funcție sistolică medie sau conservată

Sunt puține studiile clinice retrospective și, de obicei, au criterii de evaluare indirecte, cum ar fi parametrii ecocardiografici, sau eșantioane de dimensiuni mici care permit doar estimarea efectului asupra criteriilor clinice de evaluare. Un studiu observațional, bazat pe ajustarea scorului de propensiune cu o populație mare de pacienți spitalizați, și mai multe meta-analize indică faptul că BB-urile pot reduce mortalitatea la pacienții cu FEVS > 40%.18 Recent, un substudiu al studiului TOPCAT (FEVS> 45%) a arătat că BB-urile, în special la pacienții fără infarct anterior, au fost asociate cu creșterea evenimentelor cardiovasculare adverse.19 Cu toate acestea, după recomandarea din cele mai recente ghiduri europene de a considera pacienții cu FEVS medie (40%-49%) ca fiind un subgrup separat, o metaanaliză individuală care a inclus FEVS a fiecărui pacient din studiile clinice pivotale a arătat că pacienții în ritm sinusal ar putea într-adevăr beneficia de terapia cu BB în ceea ce privește mortalitatea.20

Insuficiență cardiacă acută severă sau decompensată

Pentru pacienții spitalizați cu efr, continuarea tratamentului cu BB în timpul internării reduce riscul de deces cu 40%, în timp ce inițierea tratamentului cu BB la pacienții naivi la BB reduce riscul cu aproape 60%.21 În schimb, retragerea BB în timpul spitalizării dublează mortalitatea.22 Studiul COPERNICUS a evaluat pacienții cu IC severă (clasa NYHA III-IV și FEVS

25%), inclusiv pacienții spitalizați sau decompensați care luau diuretice intravenoase. Utilizarea carvedilolului a redus riscul global de deces cu 35%.7 În plus, inițierea BB în timpul spitalizării a facilitat aderența la terapia BB în timpul urmăririi.23 Într-o altă subanaliză a studiului MERIT-HF care a inclus pacienți cu deteriorare clinică mai gravă (clasa NYHA III-IV și FEVS 25%), beneficiul metoprololului a fost clar și chiar mai mare.24BETA-BLOCANTE ÎN HIPERTENSIUNE

În comparație cu placebo, nu s-a demonstrat că BB-urile reduc mortalitatea din toate cauzele sau mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu hipertensiune esențială necomplicată.25-27 Cu toate acestea, ele pot reduce evenimentele cardiovasculare, în principal accidentele vasculare cerebrale. În comparație cu diureticele, BB-urile nu reduc evenimentele cardiovasculare și pot fi chiar asociate cu o incidență mai mare a accidentelor vasculare cerebrale.28 Această incidență mare a accidentelor vasculare cerebrale pare să fie asociată cu vârsta, ceea ce crește riscul BB-urilor la cei cu vârsta peste 60 de ani.29 Comparativ cu antagoniștii de calciu sau cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei/blocantele receptorilor de angiotensină, BB-urile sunt asociate cu un risc crescut de accident vascular cerebral.26,27 Rezultatele utilizării BB-urilor ca medicamente de primă linie în tratamentul hipertensiunii arteriale comparativ cu alte grupe de medicamente sunt prezentate în figura 2.

Pentru că BB-urile sunt un grup eterogen de medicamente, concluziile derivate din meta-analize trebuie luate, în general, cu precauție. Tabelul 2 prezintă rezultatele celor mai importante studii clinice care au analizat rolurile diferitelor BB în tratamentul hipertensiunii arteriale. 30-45

Noile ghiduri europene privind hipertensiunea arterială46 exclud BB-urile ca terapie medicamentoasă de primă intenție pentru hipertensiunea arterială necomplicată.

BETA-BLOCANTE ȘI ARHITIMILE CARDIACE

Receptorii β1 constituie 80% din receptorii adrenergici din inimă. Prin blocarea acestor receptori, BB-urile contracarează efectul proaritmic al activității simpatice asupra miocardului. 47 Efectul antiaritmic al BB-urilor este rezultatul, pe de o parte, al acțiunii sale electrofiziologice cardiace directe, care este mediată în diferite moduri: prin reducerea frecvenței cardiace, diminuarea activării spontane a pacemakerilor ectopici, încetinirea conducerii impulsurilor electrice sau creșterea perioadei refractare a nodului atrioventricular. Pe de altă parte, proprietățile lor antiaritmice sunt influențate de alte mecanisme care, deși nu au o activitate cardiacă electrofiziologică directă, contribuie la prevenirea aritmiilor cardiace, prin inhibarea activității simpatice, reducerea ischemiei miocardice, un efect asupra funcției baroreflexe și scăderea stresului mecanic. Aceste efecte diferențiază BB-urile de alte antiaritmice, care își exercită activitatea prin modularea directă a canalelor ionice ale cardiomiocitelor. BB-urile au efecte proaritmice limitate și, prin urmare, au un profil excelent de eficacitate și siguranță.

Fibrilația atrială

BBB-urile sunt medicamente de primă linie pentru controlul frecvenței cardiace în contextul FA la pacienții fără contraindicații.48 Deși terapia de control al frecvenței joacă un rol fundamental în managementul FA, activitatea simpatică este legată atât de inițierea cât și de menținerea FA.49 Cu toate acestea, rolul BB-urilor în controlul ritmului este secundar, deși este adevărat că, într-un studiu randomizat vs. placebo, metoprololul a redus recurența FA cu 11%.50 În plus, la pacienții cu IC sau infarct miocardic acut (IMA), BB-urile pot reduce incidența FA.51

Aritmii ventriculare

BBB sunt deosebit de utile pentru controlul aritmiilor ventriculare legate de activitatea simpatică, cum ar fi aritmiile perioperatorii și cele asociate cu stresul, IMA și IC.52 Ele previn moartea cardiacă subită prin reducerea aritmiilor ventriculare maligne în diferite contexte, în principal în condiții de ischemie acută, disfuncție sistolică și canalopatie. În contextul IMA, BB-urile cresc pragul pentru fibrilația ventriculară în timpul ischemiei acute.53,54 Într-o fază mai stabilă, acestea sunt deosebit de utile pentru prevenirea aritmiilor ventriculare legate de cicatrice după un IMA confirmat, care se prezintă în general ca tahicardie ventriculară monomorfă susținută. La pacienții cu rEF, a fost demonstrată o reducere absolută a ratelor de moarte cardiacă subită de aproximativ 2% până la 3% (∼40% reducere relativă față de placebo).55 La pacienții cu canaliopatii, în special la cei cu sindrom de QT lung și tahicardie ventriculară catecolaminergică, BB-urile sunt medicamentul de elecție. În acest context, un studiu retrospectiv efectuat pe 233 de pacienți cu sindrom QT lung și antecedente de sincopă a arătat o reducere marcantă a mortalității cu BB față de placebo.56 Pentru pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică, BB-urile sunt medicamentul de elecție, în special nadololul.57 Situațiile clinice cu beneficiu dovedit al BB-urilor pentru prevenirea morții subite cardiace datorate aritmiilor ventriculare sunt prezentate în figura 3.

BETA-BLOCANTE ÎN BOALA CARDIACĂ ISCHEMICĂ

BBB au fost utilizate timp de mai multe decenii pentru a gestiona boala cardiacă ischemică în contexte cum ar fi în timpul IMA (administrare intravenoasă), în administrarea cronică după IMA sau la pacienții cu boală coronariană fără IMA anterior. Mai multe studii din era prereperfuzie au examinat efectul benefic al BB în contextul IMA și au arătat o reducere clară a mortalității pe termen lung.58

Beta-blocante intravenoase în faza acută a infarctului

În cursul IMA, activitatea simpatică mediată de catecolamine apare ca răspuns la durere, anxietate și scăderea debitului cardiac. Această creștere a tonusului simpatic are consecințe negative, cum ar fi o cerere miocardică crescută de oxigen care accelerează necroza miocardică și o scădere a pragului de fibrilație ventriculară care crește riscul de moarte cardiacă subită. Activitatea simpatică crescută activează, de asemenea, diferite tipuri de celule circulante, cum ar fi trombocitele și neutrofilele. Acestea din urmă contribuie în mod semnificativ la fenomenul cunoscut sub numele de leziune de reperfuzie.59

Majoritatea studiilor efectuate în era prereperfuzie au comparat utilizarea de BB intravenoase imediat după diagnosticul de IMA, urmată de BB orale vs. placebo.58 Inițierea precoce a BB intravenoase a fost explorată ca intervenție capabilă să limiteze amploarea necrozei, dar rezultatele au fost neconcludente. În absența reperfuziunii, este dificil de găsit un beneficiu în limitarea amplorii necrozei. În era reperfuziunii farmacologice (fibrinoliză), atenololul intravenos a fost ineficient în reducerea dimensiunii infarctului într-un studiu randomizat.60 Cu toate acestea, un alt studiu non-randomizat a arătat că metoprololul intravenos a fost asociat cu o dimensiune mai mică a infarctului.61 Primul studiu clinic pe această temă la pacienții reperfuzați prin angioplastie primară a fost studiul METOCARD-CNIC, efectuat în Spania.62 În acest studiu, administrarea de metoprolol a fost asociată cu o dimensiune mai mică a infarctului53 și o FEVS mai mare pe termen lung.63 Un alt studiu ulterior, studiul EARLY-BAMI, nu a reușit să coroboreze efectele cardioprotectoare ale administrării precoce de metoprolol la pacienții cu IMA supuși angioplastiei primare.64 Discrepanța dintre cele 2 studii pare să se datoreze momentului de administrare a metoprololului (mult mai devreme în METOCARD-CNIC), deoarece cu cât timpul dintre administrarea intravenoasă a metoprololului și reperfuzie este mai mare, cu atât mai mare este efectul cardioprotector al acestuia.65 Mecanismul care stă la baza capacității metoprololului de a reduce dimensiunea infarctului atunci când este administrat intravenos timpuriu înainte de reperfuzie pare să implice un efect direct asupra neutrofilelor circulante și agregarea lor cu trombocitele, ceea ce are ca rezultat reducerea leziunilor de reperfuzie și reducerea obstrucției microvasculare.66

Utilizarea precoce a BB intravenos în IMA a fost pusă sub semnul întrebării din cauza capacității sale potențiale de a crește incidența șocului cardiogen. Această îngrijorare se bazează pe rezultatele studiului COMMIT.54 În acest studiu, administrarea precoce de metoprolol la pacienții cu IMA a fost asociată cu o reducere semnificativă a fibrilației ventriculare, dar cu o creștere a șocului. Cu toate acestea, populația COMMIT a inclus pacienți cu boală avansată. În plus, jumătate dintre ei nu au fost supuși reperfuziunii. Mai mult, pacienții care au dezvoltat șoc cardiogen au avut semne clare de IC acută împreună cu tahicardie și hipotensiune. În schimb, o meta-analiză care a inclus toate studiile care au implicat administrarea precoce de BB intravenos, care au însumat peste 73 000 de pacienți, a demonstrat că această strategie este sigură dacă este aplicată la pacienții fără semne de IC și, de asemenea, reduce semnificativ frecvența fibrilației ventriculare.67

Pe baza noilor studii efectuate la pacienții supuși angioplastiei primare, ghidurile ESC pentru tratamentul pacienților cu IMA cu supradenivelare a segmentului ST recomandă utilizarea precoce a BB intravenos (clasa IIa A) în absența semnelor de IC sau a hipotensiunii sistolice (

mmHg).68Betaroblocantele de menținere după infarct

Utilizarea BB după IMA a fost studiată exhaustiv în epoca prereperfuzie.58 În afară de studiul COMMIT,54 cu o urmărire de numai 1 lună, singurul studiu clinic care a examinat rolul BB de întreținere orală după IMA este studiul CAPRICORN.16 În acest studiu, 1950 de pacienți post-AMI cu FEVS ≤ 40% au fost randomizați la carvedilol sau placebo. Utilizarea BB a fost asociată cu o reducere a mortalității generale.16 Deoarece multe dintre studiile axate pe HFrEF (tabelul 1) au inclus pacienți post-AMI, se consideră stabilit faptul că toți pacienții care au suferit un IMA cu o FEVS ≤ 40% au o indicație pentru BB. Cu toate acestea, lipsesc dovezile privind beneficiile BB pentru pacienții post-AMI cu FEVS> 40%. Numeroase studii observaționale au încercat să facă lumină asupra acestui aspect, dar toate au limitări majore și, prin urmare, nu oferă informații definitive (un aspect analizat de Ibáñez et al.1).

Datorită tuturor celor de mai sus, ghidurile de practică clinică ale ESC privind pacienții cu IMA recomandă cu fermitate (clasa IA) utilizarea BB ori de câte ori FEVS este ≤ 40%, indiferent dacă pacienții au IMA cu supradenivelare a segmentului ST sau fără supradenivelare a segmentului ST. Cu toate acestea, recomandarea pentru pacienții care au avut un IMA cu o FEVS> 40% este mai slabă.1

Figura 4 prezintă situațiile clinice cu beneficiu dovedit al BB în contextul IMA.

Din cauza acestei lipse de dovezi cu privire la un aspect atât de important al îngrijirii clinice zilnice, 3 studii clinice pragmatice mari sunt în curs de desfășurare în Europa pentru a explora rolul BB-urilor la pacienții fără FEVS redusă care au avut un IMA. Studiul clinic REBOOT (NCT03596385), condus de la Centrul Național de Cercetare Cardiovasculară (CNIC) din Spania, implică participarea a peste 70 de centre spaniole și italiene. Aproximativ 8500 de pacienți post-AMI cu FEVS> 40% vor fi incluși în acest studiu spaniol de amploare. În plus, studiile REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) și BETAMI (NCT03646357) sunt în curs de desfășurare în Suedia și, respectiv, Norvegia; modelele lor sunt similare cu cel al studiului REBOOT. Aceste studii clinice de mari dimensiuni vor avea un impact clar asupra practicii clinice în acest context.

Tabelul 3 rezumă rezultatele diferitelor studii clinice16,53,54,60,64,69-72 care au analizat rolul BB, fie în faza acută a IMA, fie în perioada de întreținere după evenimentul acut.

Boala cardiacă ischemică stabilă

Efectele antianginoase ale BB-urilor sunt bine stabilite și sunt incluse în ghidurile de practică clinică. 73 Comparativ cu blocantele canalelor de calciu, BB-urile reduc episoadele anginoase și timpul până la apariția ischemiei în cadrul testului de efort.74 Cu toate acestea, niciun studiu clinic nu a studiat în mod randomizat și cu o putere statistică suficientă dacă BB-urile îmbunătățesc supraviețuirea pacienților cu boală coronariană stabilă, dar fără IAM sau REF. Într-o revizuire sistematică și meta-analiză, utilizarea lor nu a redus mortalitatea.75 Registrul REACH, care a inclus peste 40 000 de pacienți suedezi, nu a constatat niciun beneficiu la pacienții cu boală coronariană stabilă, dar fără IMA anterior, după ajustarea scorului de propensiune. Mai multe studii susțin concluzia că, în prezența bolii coronariene stabile și fără IAM anterior, utilizarea BB nu are efecte benefice asupra mortalității și a evenimentelor cardiovasculare adverse.76

CONCLUZII

BBB sunt un grup de medicamente care fac parte din armamentul terapeutic standard pentru severa afecțiuni cardiovasculare. Beneficiile lor la pacienții cu IC și disfuncție ventriculară sunt clar stabilite, la fel ca și efectele lor antiaritmice. În contextul IMA, administrarea precoce de BB intravenos reduce incidența fibrilației ventriculare și poate reduce dimensiunea infarctului, deși este încă necesar să se demonstreze dacă acest lucru se traduce printr-o îmbunătățire a morbidității și mortalității pe termen lung. Beneficiul BB-urilor cronice la pacienții fără disfuncție ventriculară care au suferit un IMA nu este stabilit. Deși au fost utilizate frecvent în trecut, rolul BB-urilor la pacienții cu hipertensiune arterială fără alte comorbidități și-a pierdut din importanță. În ciuda a mai mult de 4 decenii de utilizare a BB, există încă întrebări clinice și experimentale care trebuie rezolvate, ceea ce face ca acest grup de medicamente să fie unul dintre cele mai fascinante de care dispunem.

FONDURI

B. Ibáñez conduce proiecte legate de subiectul acestei recenzii pentru Societatea Spaniolă de Cardiologie (2017 Translational Research Project) și MICINN (Ministerul spaniol al Științei, Inovării și Universităților) prin intermediul Instituto de Salud Carlos III Health Research Fund (PI16/02110) și al Fondului European de Dezvoltare Regională (FEDR: SAF2013-49663-EXP). CNIC (Centrul Național de Cercetare Cardiovasculară) este finanțat de MICINN, ISCiii și Fundația ProCNIC și este un centru de excelență Severo Ochoa (SEV-2015-0505).

CONFLICTE DE INTERESE

Nici unul declarat.

.