Raționamente pentru stimularea electrică a baroreflexului carotidian pentru terapia hipertensiunii arteriale
Studii clinice efectuate în anii 1960 au contestat conceptul că resetarea centrală este un mecanism important care diminuează suprimarea activității simpatice în timpul creșterilor cronice ale presiunii arteriale. În acest deceniu, au fost concepute diverse dispozitive medicale pentru a activa baroreflexul carotidian prin stimularea electrică a aferențelor baroreceptorilor cu intenția de a scădea presiunea arterială la pacienții cu hipertensiune arterială severă a căror tensiune arterială era controlată inadecvat prin medicație (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Deși rezultatele acestor studii timpurii nu aveau rigoarea necesară studiilor clinice actuale, acestea au sugerat că stimularea electrică pe termen lung a baroreflexului carotidian ar putea atenua în mod cronic severitatea hipertensiunii. Cu toate acestea, în ciuda acestor constatări încurajatoare, această abordare pentru tratamentul hipertensiunii arteriale a fost abandonată deoarece tehnologia era prea rudimentară pentru a obține o activare baroreflexă susținută fiabilă și răspunsuri antihipertensive cronice, în special în absența efectelor adverse, inclusiv stimularea musculară și nervoasă străină, durere și disfonie. În plus, acesta a fost, de asemenea, un moment în care mai multe medicamente antihipertensive noi deveneau disponibile clinicienilor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.
De la aceste studii timpurii de acum mai bine de 50 de ani, o multitudine de clase de medicamente cu acțiuni diverse au fost dezvoltate pentru tratarea hipertensiunii arteriale. Având în vedere succesul dovedit al terapiei farmacologice în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale și reducerea efectelor cardiovasculare adverse asociate hipertensiunii arteriale, ar părea incongruent faptul că a existat o reapariție a interesului pentru activarea baroreflexului carotidian pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În această privință, trei factori au oferit impulsul pentru a merge mai departe cu studiile clinice actuale care utilizează activarea baroreflexului carotidian pentru tratamentul hipertensiunii. În primul rând, în ciuda disponibilității terapiilor farmacologice, procentul de pacienți care realizează un control adecvat al tensiunii arteriale rămâne inacceptabil de scăzut (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). În timp ce eșecul de a realiza un control adecvat al tensiunii arteriale poate fi explicat în mare parte prin utilizarea insuficientă a terapiei medicamentoase adecvate și prin nerespectarea tratamentului de către pacienți, la unii pacienți, tensiunea arterială este încă necontrolabilă în ciuda respectării regimurilor medicamentoase optime. Acești pacienți au hipertensiune rezistentă (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Deși au fost utilizate diferite definiții, o declarație recentă a Asociației Americane a Inimii a definit hipertensiunea rezistentă după cum urmează: „tensiunea arterială care rămâne peste obiectiv în ciuda utilizării concomitente a 3 agenți antihipertensivi din diferite clase de medicamente”. „În mod ideal, unul dintre cei 3 agenți ar trebui să fie un diuretic și toți agenții ar trebui să fie prescrisi la cantități de doze optime (Calhoun et al., 2008).” Deși nu se cunoaște prevalența reală a hipertensiunii rezistente, aceasta nu este neobișnuită. Într-un studiu recent realizat pe o cohortă mare (68 045 de subiecți) de pacienți hipertensivi tratați dintr-un registru spaniol de monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale, ~ 8% dintre pacienți au fost clasificați ca având hipertensiune arterială cu adevărat rezistentă după ce au fost eliminați acei subiecți cu „efectul halatului alb” (De la Sierra et al., 2011). Aceasta se compară cu cea mai bună estimare actuală a unei prevalențe de 9% a hipertensiunii rezistente în SUA (Persell, 2011). Astfel, există o nevoie la acești pacienți de o nouă opțiune de tratament pentru scăderea tensiunii arteriale, cum ar fi activarea baroreflexului.
În al doilea rând, studiile clinice actuale care evaluează eficacitatea și siguranța terapiei de activare a baroreflexului (BAT) pentru tratamentul hipertensiunii arteriale rezistente nu ar fi fost posibile fără dezvoltarea tehnologiei moderne a dispozitivelor pentru activarea baroreflexului. După cum s-a analizat anterior mai detaliat (Lohmeier et al., 2005a), această tehnologie modernă a depășit limitările tehnice întâlnite în primele studii clinice care au utilizat stimularea electrică a baroreflexului carotidian. Cu abordarea actuală de activare a baroreflexului prin sistemul Rheos (CVRx, Inc.), electrozii de stimulare sunt implantați în spațiul perivascular din jurul fiecărui sinus carotidian și nu în jurul nervului sinusal carotidian, ca în unele dintre primele studii. Acest lucru elimină, în esență, posibilitatea deteriorării nervului sinusului carotidian și probabilitatea de a activa aferențele chemoreceptoare ale corpului carotidian care, împreună cu fibrele baroreceptoare, sunt prezente în nervul sinusului carotidian. Prin creșterea activității simpatice și a frecvenței respiratorii, este de așteptat ca activarea aferenților chemoreceptorilor să limiteze eficacitatea terapeutică a activării baroreflexului și să încurce interpretarea răspunsurilor baroreflexului. În plus, problemele raportate în primele studii legate de stimularea nervoasă și musculară străină au fost rezolvate prin progresele tehnologice în proiectarea electrozilor care permit stimularea localizată a baroreceptorilor carotidieni. O altă limitare a studiilor timpurii a fost incapacitatea de a obține un control individualizat consistent al nivelului și caracteristicilor activării baroreflexului, deoarece livrarea curentului electric către electrozi era fie fixată intern, fie controlul extern nu era fiabil. Cu actualul sistem Rheos, generatorul de impulsuri miniaturale, implantabil intern, este complet programabil din exterior prin control de radiofrecvență. Acest lucru permite livrarea controlată a curentului pe tot parcursul zilei, inclusiv posibilitatea de a oferi modele personalizate zi-noapte de activare a baroreflexului. O caracteristică suplimentară dezirabilă a sistemului Rheos este faptul că răspunsurile tensiunii arteriale sunt dependente de doză și ușor de controlat. În cele din urmă, prin însăși natura implantului, această abordare bazată pe dispozitiv pentru terapia antihipertensivă garantează complianța pacientului.
În al treilea rând, studiile experimentale recente pe termen lung efectuate pe animale instrumentate în mod cronic au oferit un raționament fiziologic puternic pentru continuarea studiilor clinice actuale de evaluare a eficacității activării baroreflexului pentru terapia hipertensiunii (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Până la sfârșitul secolului al XX-lea, dogma, bazată în principal pe studii acute, era că baroreflexul este lipsit de importanță în controlul pe termen lung al presiunii arteriale, deoarece acesta se resetează în totalitate la nivelul predominant al presiunii arteriale (Cowley, 1992). Cu toate acestea, în jurul sfârșitului de secol, au fost făcute o serie de observații experimentale la animale instrumentate cronic care au contestat această paradigmă. În mod semnificativ, aceste studii au demonstrat suprimarea susținută a activității nervoase simpatice renale (RSNA) mediată de baroreflex și creșterile aferente ale funcției excretoare renale în modelele experimentale de hipertensiune arterială (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). După cum se discută mai jos, astfel de creșteri susținute ale funcției excretoare renale mediate neural sunt în concordanță cu ipoteza că activarea naturală a baroreflexului este un mecanism compensator pe termen lung care atenuează severitatea hipertensiunii. În cele din urmă, și de o mai mare relevanță pentru problema BAT, mai multe studii preclinice care utilizează sistemul Rheos au demonstrat reduceri impresionante pe termen lung ale presiunii arteriale în timpul activării prelungite a baroreflexului (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Rezultatele studiilor clinice recente și ale studiilor experimentale care au precedat și au fost extinse în timpul studiilor clinice sunt discutate mai jos. Studiile experimentale sunt deosebit de importante deoarece oferă o înțelegere a mecanismelor fundamentale care nu numai că mediază efectele cronice de scădere a tensiunii arteriale ale activării baroreflexului, ci și răspunsurile cardiovasculare la suprimarea fluxului simpatic central în general. Mai mult, prin elucidarea condițiilor în care pot fi obținute răspunsuri optime ale tensiunii arteriale la BAT, aceste studii sunt valoroase pentru identificarea acelor pacienți cu hipertensiune rezistentă care au cea mai mare probabilitate de a beneficia de BAT.
.