Receptorii de tip Toll (TLR) sunt receptori de recunoaștere a tiparelor (PRR) care joacă un rol crucial în inițierea răspunsului imunitar înnăscut prin detectarea potențialilor agenți patogeni dăunători. La mamifere, numărul de TLR-uri variază de la o specie la alta: omul are 10 TLR-uri, în timp ce șoarecele are 12 TLR-uri. Aceștia sunt specializați în recunoașterea structurilor moleculare conservate în bacterii, virusuri, ciuperci și paraziți. Fiecare TLR are o gamă largă de specificități (figura 1).
- TLR1, 2, 4 și 6 recunosc lipidele bacteriene
- TLR3, 7 și 8 recunosc ARN-ul viral
- TLR9 recunoaște ADN-ul bacterian
- TLR5 și 10 recunosc proteinele bacteriene sau parazitare
TLRs sunt receptori transmembranari de tip I compuși dintr-un domeniu extracelular implicat în recunoașterea produsului microbian, și un domeniu TIR în coada citoplasmatică care recrutează diferite molecule de semnalizare care, la rândul lor, vor activa transcrierea genelor implicate în inflamație și în apărarea antimicrobiană. Fiecare TLR adaptează răspunsul imunitar la agentul patogen pe care îl detectează.
Semnalizarea TLR se inițiază prin recrutarea de proteine adaptoare la coada lor citoplasmatică.
Există doi adaptoare principale: MYD88 și TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 și 9 utilizează MYD88
- TLR 3 și 4 utilizează TRIF
În plus, TLR1, 2, 4 și 6 au nevoie de un al doilea adaptor numit TIRAP pentru a recruta MYD88 și TLR4 are nevoie de TRAM pentru a recruta TRIF. Acești adaptatori recrutează mai multe proteine, cum ar fi kinazele, care inițiază diferite cascade de semnalizare.
Trei căi principale sunt activate de TLR-uri:
- Calea MAP kinazei (ERK, p38 și JNK)
- Calea NFkB
- Calea IRF
Calele de semnalizare mediate de TLR conduc la translocarea factorilor de transcripție, cum ar fi NFkB și IRF în nucleu, unde aceștia activează transcrierea mai multor gene implicate în răspunsul imunitar care, în cele din urmă, duc la eliminarea agentului patogen.
Cele de mai jos sunt câteva dintre elementele induse în urma stimulării TLR:
- Citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-6, TNF-alfa și IL-12
- Citokine antiinflamatorii, cum ar fi IL-10
Aceste citokine modelează răspunsul celulelor T.
- IFN de tip I care sunt implicați în răspunsurile antivirale
- Chimiokine care atrag alte celule imune la locul infecției
- Receptorii de chimiokine care, de exemplu, permit celulelor activate de TLR să migreze către ganglionii limfatici
- Molecule antimicrobiene
- Molecule co-stimulatoare, cum ar fi CD80/86 și CD40, care sunt implicate în activarea celulelor T de către celulele prezentatoare de antigen
Semnalizarea TLR este, de asemenea, importantă pentru îmbunătățirea absorbției și prezentării antigenului.
În ciuda faptului că diferitele TLR-uri au în comun mai multe căi de semnalizare, ele sunt totuși capabile să regleze calitatea, intensitatea și durata fiecăreia dintre aceste cascade de semnalizare pentru a genera un răspuns imunitar specific pentru agentul patogen pe care îl detectează.
.