Proteine și peptide antimicrobiene
APP sunt cele mai vechi mijloace filogenetice de apărare imunitară înnăscută împotriva invaziei microbiene. Prezente în aproape toate organismele, inclusiv în bacterii, plante, insecte, vertebrate nemamifere și mamifere, aceste peptide mici, adesea cationice, sunt capabile să ucidă microbii de mai multe tipuri, inclusiv viruși, bacterii, paraziți și ciuperci, în mare parte prin întreruperea membranei agentului patogen.286 Expresia constitutivă a APPs apare la om pe zonele de barieră cu expunere microbiană constantă, cum ar fi pielea și mucoasa. După stimularea microbiană, se consideră că atât eliberarea de APP preformate, cât și expresia inductibilă contribuie la apărarea timpurie a gazdei.287 Este important de menționat că nu există dovezi privind dezvoltarea rezistenței microbiene la APP care vizează componente fundamentale ale peretelui celular microbian. Unele APP se pot lega și neutraliza componentele microbiene, cum ar fi endotoxina, împiedicând angajarea cu TLR și alte PRR, și diminuează inflamația. Multe APP pot reduce potențial intensitatea răspunsului inflamator asociat cu prezența toxinelor bacteriene.288-290 Deoarece endotoxemia este un factor important care contribuie la MODS neonatal și la decesul prin sepsis și NEC,84 strategiile de legare/blocare a LPS, inclusiv utilizarea APP sintetice, pot avea un impact pozitiv semnificativ asupra rezultatelor.288,291
Proteina bactericidă/creșterea permeabilității (BPI) este o proteină de 55 kDa prezentă în tractul respirator, în granulele primare PMN și în plasmă. BPI exercită o activitate citotoxică, antiendotoxică și opsonică selectivă împotriva bacteriilor gram-negative.288 Concentrațiile plasmatice de BPI au fost mai mari la copiii grav bolnavi cu sindrom de sepsis sau insuficiență a sistemului de organe decât la copiii grav bolnavi fără sindrom de sepsis sau insuficiență a sistemului de organe, iar nivelurile de BPI s-au corelat pozitiv cu scorul pediatric de risc de deces.265 PMN-urile de la nou-născuții la termen sunt deficitare în BPI, ceea ce poate contribui la riscul crescut de infecție.292 În timp ce nou-născuții la termen demonstrează o reglare ascendentă a BPI plasmatice în timpul infecției, nou-născuții prematuri au prezentat o capacitate scăzută de a mobiliza BPI la stimulare,293 ceea ce poate contribui la riscul lor de infecție cu bacterii gram-negative. Polimorfismele în BPI cresc riscul de sepsis gram-negativ la copii, dar impactul acestor polimorfisme la nou-născuți este necunoscut.294 În comparație cu PMN-urile de la adulți, PMN-urile de la nou-născuții la termen produc cantități similare de defensine, dar cantități reduse de BPI și elastază.292,295,296 Tratamentul cu BPI recombinant (rBPI21) a fost asociat cu rezultate funcționale îmbunătățite, amputații reduse, dar nicio diferență în ceea ce privește mortalitatea într-un studiu multicentric al copiilor cu boală meningococică sistemică severă.297
Lactoferrina este principala proteină din zer din laptele mamiferelor (în concentrații deosebit de ridicate în colostru) și este importantă în apărarea imună înnăscută a gazdei. Lactoferrina este prezentă în lacrimi și salivă și are activitate antimicrobiană atât prin legarea fierului, cât și prin activitatea directă de întrerupere a membranei prin intermediul unei porțiuni a lactofericinei sale amino-terminale.298 Lactoferrina este, de asemenea, o alarmă (de exemplu, HMGB-1 sau IL-33), capabilă să activeze leucocitele, să lege endotoxina și să modifice răspunsul gazdei acționând ca factor de transcripție care reglează dezintegrarea ARNm.299,300 S-a demonstrat că lactoferrina bovină reduce incidența septicemiei bacteriene și fungice301,302 și a NEC la nou-născuții prematuri.303
Lizozima este prezentă în lacrimi, în aspiratele traheale, în piele și în granulele primare și secundare ale PMN și contribuie la degradarea peptidoglicanului din pereții celulelor bacteriene. PLA2 secretată poate distruge bacteriile gram-pozitive prin hidroliza lipidelor membranare ale acestora.174 Elastaza PMN este o serin protează eliberată de PMN activate cu funcție microbicidă și se crede că joacă un rol în leziunile inflamatorii observate odată cu recrutarea PMN, în special în plămâni.116,136 Catelicidina și defensinele sunt alte APP care posedă proprietăți antimicrobiene. 304 Catelicidina este prezentă în lichidul amniotic, vernix, piele, salivă, tractul respirator și leucocite. α-Defensinele sunt peptide de 4 kDa bogate în cisteină care se găsesc în lichidul amniotic, vernix, splină, cornee, timus, celule Paneth și leucocite. β-Defensinele se găsesc în piele, tractul gastrointestinal, sistemul urinar, organele de reproducere (placentă, uter, testicule, rinichi), tractul respirator, laptele matern, glanda mamară și timus.
În plus față de acțiunea microbicidă, APP-urile au o gamă largă de efecte imunomodulatoare asupra mai multor tipuri de celule atât din sistemul imunitar înnăscut, cât și din sistemul imunitar adaptiv.287,305,306 Aceste efecte imunomodulatoare includ modificarea producției de citokine și chemokine, îmbunătățirea chemotaxei și a recrutării celulare, îmbunătățirea funcției celulare (maturizare, activare, fagocitoză, producție de intermediari reactivi ai oxigenului), îmbunătățirea vindecării rănilor (neovascularizare, mitogeneză) și scăderea apoptozei.
Granulele citosolice ale PMN sunt bogate în APP, inclusiv α-defensine, lactoferrină, lizozim, catelicidină, PLA2 solubilă și BPI. S-au resimțit scăderi legate de vârsta gestațională ale concentrației în sângele cordonului ombilical a mai multor APP (catelicidină, BPI, calprotectină, PLA2 solubilă, α-defensine) în comparație cu nivelurile serice materne.307 Deficiențele APP plasmatice pot contribui la riscul crescut de infecție asociat cu prematuritatea, iar absența lor poate crește riscul de endotoxemie. Comparativ cu nou-născuții născuți la termen, nou-născuții prematuri au prezentat niveluri mai scăzute de β-defensină 2 umană în sângele cordonului ombilical.308 În sângele adulților infectați309 și al copiilor (defensine, lactoferrină) are loc o reglare ascendentă a APP (defensine).310 Efectul septicemiei asupra producției de APP plasmatice la nou-născuți nu a fost investigat în detaliu.
.