Primii deschizători de drumuri
Porțiuni din ceea ce avea să devină Oregon Trail au fost folosite pentru prima dată de către vânători, comercianți de blănuri și misionari (c. 1811-40) care au călătorit pe jos și călare. Cu toate acestea, până la dezvoltarea traseului ca rută de căruțe, oamenii de origine europeană (albi) din estul Americii de Nord care doreau să călătorească spre California sau Oregon mergeau în general cu vaporul în jurul vârfului sudic al Americii de Sud, o călătorie pe mare dificilă și adesea chinuitoare, care putea dura aproape un an. Astfel, înainte de începutul secolului al XIX-lea, puțini albi se aventuraseră în vastul teritoriu aflat la vest de râul Mississippi, care a ajuns să fie inclus în Achiziția Louisiana din 1802 a guvernului american. Unul dintre aceștia a fost vânătorul și exploratorul canadian de origine franceză Toussaint Charbonneau. Împreună cu soția sa Shoshone, Sacagawea, au fost membri importanți ai Expediției Lewis și Clark (1804-06), prima încercare a guvernului american de a explora sistematic, de a cartografia și de a întocmi un raport cu privire la noile sale terenuri achiziționate și la ținutul Oregon care se afla dincolo de acestea.
Library of Congress, Washington, D.C.
În 1810, antreprenorul de blănuri John Jacob Astor a organizat o expediție de oameni de frontieră pentru a se îndrepta spre vest și a înființa un punct comercial pentru Compania sa American Fur Company în Oregon. Oamenii au urmat râul Missouri în amonte de St. Louis până la satele indienilor Arikara din ceea ce este acum Dakota de Sud și apoi au pornit în dificila călătorie prin câmpiile și munții din Wyoming și Idaho până în Oregon. Acolo, ei, împreună cu un alt grup care ajunsese acolo cu vaporul, au înființat în 1812 Fort Astoria (în prezent Astoria, Oregon) lângă gura de vărsare a râului Columbia, prima așezare deținută de americani pe coasta Oceanului Pacific și ceea ce compania spera că va fi postul principal de unde Astor va conduce comerțul cu China.
Expediția lui Astor, care avea mare nevoie de provizii și ajutor, a trimis membri înapoi în est în 1812. În timpul acelei călătorii, Robert Stuart și tovarășii săi au descoperit South Pass în sud-vestul statului Wyoming, o breșă de 32 km (20 mile) în Munții Stâncoși care oferea cea mai joasă (și cea mai ușoară) traversare a Diviziei Continentale. (Lewis și Clark, care nu știau de trecătoare, au traversat diviziunea printr-un loc mai înșelător, mai la nord). Cu toate acestea, aventura lui Astor a eșuat atunci când britanicii au preluat postul său în 1813, în timpul Războiului din 1812, iar el și-a vândut operațiunea de acolo către North West Company (pe atunci un rival al Hudson’s Bay Company, comercianții de blănuri dominanți în Nord-Vest și Canada).
În ciuda relatării detaliate a lui Stuart despre expediția lui Astor, trecătoarea South Pass a rămas în mare parte ignorată. În 1806, Zebulon Montgomery Pike, după ce a explorat regiunea Marilor Câmpii, a numit în mod faimos Vestul Marele Deșert American, o judecată căreia Stephen H. Long i-a dat o publicitate și mai largă după ce a condus o expediție în sudul Marilor Câmpii în 1819-20. Timp de câțiva ani după aceea, publicul american, care inițial fusese încântat de relatările lui Lewis și Clark, a fost influențat împotriva Vestului. Abia când vânătorii de capcane Jedediah Smith și Thomas Fitzpatrick au redescoperit trecătoarea în 1824, acea rută critică prin munți a devenit cunoscută pe scară largă.