Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Farmacist oncologie clinică
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Cancerul de col uterin rămâne o boală prevalentă, reprezentând aproape 10% din toate diagnosticele de cancer la nivel mondial. Cancerul de col uterin este cunoscut ca fiind asociat cu papilomavirusul uman (HPV), în special cu tulpini cu risc ridicat (HR), cum ar fi HPV 16 și 18. Infecția cu HPV este omniprezentă în rândul populației. Cu toate acestea, majoritatea infecțiilor cu HR-HPV sunt eliminate fără intervenție în aproximativ 6-18 luni. Deși utilizarea vaccinului HPV 9-valent poate diminua infecțiile cu HR-HPV, aproximativ 10% dintre femei vor avea infecții persistente cu HR-HPV. Infecțiile persistente cu HR-HPV îi expun pe acești pacienți la un risc ridicat de cancer de col uterin, deoarece vaccinul este ineficient la pacienții deja infectați cu tulpinile HR. Singurele intervenții disponibile pentru tratarea infecțiilor persistente cu HR-HPV sunt procedurile chirurgicale locale, dar leziunile care sunt îndepărtate recidivează adesea.
Recent, a crescut interesul pentru modularea sistemului imunitar al gazdei pentru a încerca eradicarea infecției cu HR-HPV. Judith A. Smith și colegii săi au evaluat efectul AHCC, extract patentat din ciuperca shiitake (miceliul Lentinula edodes).1 În studiile pe animale, AHCC a demonstrat efecte imunomodulatoare, cum ar fi creșterea activării antigenice a celulelor T CD4 și CD8, precum și creșterea celulelor natural killer și a producției de alte celule T specifice antigenului. În studiile clinice, AHCC a demonstrat capacitatea de a reduce riscul de infecții și de a ameliora simptomele asociate cu infecțiile. Ipoteza acestui studiu a fost că suplimentarea cu AHCC ar modula sistemul imunitar al gazdei pentru a elimina în mod eficient infecția cronică cu HR-HPV. Studiul actual este unic prin faptul că a evaluat această ipoteză de la bancă la patul bolnavului, analizând studii in vitro, studii in vivo la șoareci și studii la om, demonstrând o abordare eficientă a medicinei translaționale.
Smith și colegii au căutat mai întâi să demonstreze eficacitatea suplimentării cu AHCC in vitro. Patru linii celulare umane de cancer de col uterin, inclusiv SiHa (HPV 16/18 pozitiv) și C-33A (HPV negativ), au fost tratate cu o doză unică de AHCC la o concentrație de 0,42 mg/mL (estimarea concentrației plasmatice relevante din punct de vedere clinic după o doză orală de 3 grame, așa cum recomandă producătorul). AHCC a suprimat expresia HR-HPV în primele 24 de ore, dar expresia a fost recuperată până la 48 de ore. Cu toate acestea, atunci când suplimentarea cu AHCC a fost administrată la această concentrație la fiecare 24 de ore timp de 7 zile consecutive, expresia HR-HPV a fost eliminată.
În studiile in vivo pe șoareci, AHCC a fost administrat la o doză de 50 mg/kg o dată pe zi timp de 60 de zile și a fost asociat cu eliminarea expresiei HR-HPV menținută după 30 de zile de la suplimentarea cu AHCC. Smith și colegii săi au finalizat apoi două studii pilot la pacienți cu infecții cronice confirmate cu HR-HPV, definite ca fiind infecții care persistă de mai mult de 2 ani. Obiectivul principal al acestor studii a fost de a determina rata de succes a suplimentării cu AHCC, definită ca fiind proporția de femei libere de infecția cu HR-HPV la 6 luni de la inițierea suplimentării. În primul studiu pilot, pacienților li s-a administrat suplimentarea cu AHCC 3 grame pe cale orală o dată pe zi, pe stomacul gol. Pe baza datelor privind răspunsul imunitar, durata de dozare a fost extinsă la 3-6 luni de suplimentare continuă cu AHCC și a fost necesară o lună de suplimentare cu AHCC după primul rezultat negativ al HR-HPV. Șase pacienți au finalizat această strategie de dozare, iar dintre aceștia, patru pacienți au reușit să obțină o eliminare durabilă a infecției cu HR-HPV (fără ADN de HR-HPV timp de mai mult de 30 de zile de la administrarea suplimentelor). Nu au fost raportate efecte secundare cu această strategie de dozare. Un studiu pilot suplimentar a fost finalizat cu suplimentarea AHCC cu 1 gram pe cale orală, o dată pe zi, pe stomacul gol, timp de 6-8 luni, pentru a vedea dacă doze mai mici ar fi, de asemenea, eficiente. Nouă pacienți au finalizat acest studiu pilot, iar dintre aceștia, patru pacienți au obținut o eliminare durabilă a HR-HPV. Ca și în celălalt studiu pilot, nu au fost raportate efecte secundare cu această strategie de dozare.
În ambele studii pilot la om, a fost măsurată suprimarea interferonului beta, iar un nivel de <25 pg/mL s-a dovedit a fi un marker pentru eliminarea cu succes a infecției cu HR-HPV, care a fost observat în cazul eliminării altor infecții virale cronice. Ca atare, această capacitate de suprimare a interferonului beta și de creștere a interferonului gamma este mecanismul definit al modulării imunitare a AHCC care duce la eliminarea infecțiilor cronice cu HR-HPV. În cadrul studiilor pilot la om, schema de dozare cu AHCC de 3 grame a obținut un răspuns ceva mai rapid și mai consistent decât doza mai mică de AHCC, cu o bună tolerabilitate. Sunt în curs de desfășurare studii de confirmare de fază 2, randomizate, dublu-orbite și controlate cu placebo, pentru a determina în continuare eficacitatea AHCC în eliminarea HR-HPV la o populație mai mare de pacienți.
Această abordare de la bancă la patul de spital i-a permis lui Smith și echipei de studiu să identifice eficacitatea în laborator care ar putea fi transpusă direct în îngrijirea pacienților în mediul clinic. În prezent, nu există medicamente disponibile pentru eradicarea infecțiilor cronice cu HR-HPV, iar acești pacienți reprezintă femei cu un risc ridicat de evoluție spre cancer de col uterin. În acest studiu, Smith și colegii săi au reușit să demonstreze eficacitatea in vitro a AHCC în eliminarea ADN-ului HR-HPV, care a fost apoi transpusă în eliminarea infecției cu HR-HPV la aproximativ 40%-60% dintre pacienți în cadrul studiilor pilot. Această suplimentare cu AHCC a fost bine tolerată, nefiind raportate efecte secundare. Mecanismul de modulare imunitară prin AHCC a fost determinat ca fiind prin reducerea nivelului de interferon beta, care a fost observat în cazul altor infecții virale cronice. Rezultatele acestui studiu oferă clinicienilor un plan pentru formularea unei strategii pentru alte cercetări de la bancă la pat și au ajutat la identificarea unei posibile strategii terapeutice în acest domeniu nesatisfăcut al necesităților de prevenire a cancerului de col uterin.
.