Infecții cu stafilococ auriu în sânge: Definitions and Treatment

Abstract

Bacteremia cauzată de Staphylococcus aureus este o infecție gravă asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicată și are adesea ca rezultat infecții metastatice, cum ar fi endocardita infecțioasă, care au un impact negativ asupra rezultatelor pacienților. Trecem în revistă importanța utilizării unor definiții precise ale bacteriemiei necomplicate și ale bacteriemiei complicate și prezentăm un studiu de caz pentru a evidenția necesitatea unui tratament prelungit și a unei monitorizări atente a pacienților cu factori de risc pentru complicații asociate cu bacteriemia cu S. aureus. În mod tradițional, tratamentul de alegere pentru bacteremia cu S. aureus a depins în mare măsură de sensibilitatea la meticilină a agentului patogen. Noile antibiotice cu eficacitate dovedită atât împotriva tulpinilor sensibile, cât și a celor rezistente sunt deosebit de atractive pentru tratamentul empiric. Sunt trecuți în revistă agenții antimicrobieni care sunt în prezent disponibili pentru a fi utilizați în tratamentul bacteriemiei S. aureus susceptibil la meticilină și rezistent la meticilină și dovezile științifice care stau la baza utilizării acestor agenți pentru această indicație.

Stafilococul auriu este un agent patogen versatil și virulent la om, care servește drept rezervor natural pentru acest agent patogen . Ratele de infecții cauzate de stafilococi, atât tulpinile dobândite în comunitate, cât și cele dobândite în spital, sunt în continuă creștere . Concomitent, tratamentul acestor infecții devine din ce în ce mai dificil din cauza prevalenței tot mai mari a tulpinilor multirezistente la medicamente .

S. aureus este o cauză principală de bacteriemie și endocardită . Bacteremia cu S. aureus (SAB) este asociată cu o morbiditate semnificativă. Într-o serie de 724 de pacienți consecutivi cu SAB, 246 de pacienți (34%) au dezvoltat infecții metastatice, 89 de pacienți (12%) au primit un diagnostic de endocardită, iar rata mortalității la 12 săptămâni a fost de 22% (157 de pacienți au murit) . Chiar și în rândul pacienților a căror bacteriemie provenea de la un cateter intravenos, incidența infecțiilor metastatice a fost de 14% . Natura virulentă a S. aureus impune o gestionare riguroasă atât a cazurilor suspecte, cât și a celor confirmate de SAB. Acest articol ia în considerare opțiunile antimicrobiene care sunt disponibile pentru tratamentul SAB printr-o analiză a dovezilor privind rezultatele din studiile clinice. Durata terapiei cu antibiotice este luată în considerare în contextul existenței și naturii complicațiilor sau al riscului probabil de a dezvolta complicații .

Durata terapiei pentru SAB

SAB este asociată cu o mortalitate semnificativă și cu complicații, cum ar fi endocardita infecțioasă (IE) , osteomielita vertebrală și infecția recurentă. Cu toate acestea, complicațiile pot fi dificil de identificat în momentul rezultatului inițial pozitiv al hemoculturii . Fowler et al. au dezvoltat un sistem de notare a riscului bazat pe prezența a 4 factori pentru a estima probabilitatea de a dezvolta complicații. Scorul SAB este egal cu suma punctelor pentru factorii de risc individuali: câte 1 punct pentru infecția dobândită în colectivitate, constatările cutanate care sugerează o infecție sistemică acută și febra persistentă la 72 de ore și 2 puncte pentru un rezultat pozitiv al hemoculturii de urmărire la 48-96 de ore. Rata prognozată a complicațiilor este de 16% dacă nu sunt prezenți factori și crește odată cu prezența fiecărui factor de risc până la o rată prognozată de 90% dacă sunt prezenți toți factorii (figura 1) .

Durata tratamentului pentru SAB ar trebui să depindă de faptul dacă infecția este sau nu complicată, așa cum este definită de următorii predictori independenți: un rezultat pozitiv al hemoculturii de urmărire la 48-96 h (OR, 5.58; P<.001), infecție dobândită în comunitate (OR, 3,1; P=.002), febră persistentă la 72 h (OR, 2,23; P<.001) și leziuni cutanate sugestive de infecție sistemică acută (OR, 2,04; P<.001) . Cu toate acestea, leziunile cutanate sunt rare, apărând doar la ∼7% dintre pacienți. Durata recomandată a tratamentului pentru SAB complicat este de 4-6 săptămâni .

Bacteriemia necomplicată a fost definită de Fowler et al. ca fiind cazurile care îndeplinesc toate criteriile următoare: infecție asociată cu cateterul și îndepărtarea cateterului, rezultat negativ al hemoculturii de urmărire, defervescență în decurs de 72 h, rezultate normale la ecocardiograma transesofagiană, fără material protetic în articulații sau în spațiul intravascular și fără simptome care să sugereze o infecție metastatică. O durată de tratament de 2 săptămâni pentru bacteremia necomplicată poate fi adecvată pentru a obține vindecarea clinică . Cu toate acestea, există date dintr-un studiu privind caracterul adecvat al tratamentului de 2 săptămâni pentru SAB legat de cateter care sugerează că chiar și pacienții cu bacteriemie necomplicată au mai multe șanse de vindecare atunci când primesc >2 săptămâni de tratament, comparativ cu pacienții care primesc <2 săptămâni, deși numărul de pacienți care au primit <2 săptămâni de tratament a fost mic . Aparenta lipsă de eficacitate a terapiei de 2 săptămâni poate fi rezultatul eșecului medicilor de a clasifica cu precizie riscurile pacienților sau poate rezulta din incapacitatea criteriilor de mai sus de a identifica cu exactitate pacienții corespunzători. De exemplu, s-a constatat că pacienții cu SAB asociat cateterului venos central au o incidență de 71% de tromboză (definitivă sau posibilă) . Acest factor suplimentar poate ajuta la explicarea motivului pentru care este necesară o terapie timp de >2 săptămâni pentru a elimina aceste infecții. Dacă anticoagularea va ajuta în tratamentul trombilor venoși infectați este o problemă care trebuie explorată în continuare.

Studiu de caz

Studiul de caz următor evidențiază necesitatea unui tratament prelungit al pacienților cu factori de risc pentru complicații asociate cu SAB și necesitatea unei monitorizări atente, inclusiv eforturile continue de identificare a potențialelor complicații sub forma unor infecții metastatice profunde. Un bărbat în vârstă de 44 de ani, consumator de droguri injectabile, a fost internat în spital cu febră și dureri de spate și a început tratamentul cu vancomicină (1 g administrat intravenos la fiecare 12 h); concentrația serică medie minimă a fost de 15 µg/mL.

Toate cele 3 hemoculturi au fost pozitive pentru S. aureus rezistent la meticilină (MRSA), iar ecocardiografia transtoracică și RMN-ul spinal nu au detectat anomalii relevante. Febra a persistat în prima săptămână, iar 1 din cele 3 hemoculturi de urmărire a fost pozitivă pentru MRSA.

Pacientul a fost externat din spital după o cură completă de 6 săptămâni de tratament cu vancomicină, dar a revenit 2 săptămâni mai târziu cu dificultăți de respirație și dureri de spate. Era febril, cu un nou suflu sistolic, iar alte 3 hemoculturi au fost pozitive pentru MRSA. O ecocardiografie transesofagiană a evidențiat o vegetație mare a valvei mitrale, precum și o insuficiență mitrală semnificativă și un abces perivalvular. RMN-ul coloanei vertebrale a arătat osteomielită lombară inferioară și sacrală superioară și un abces psoas. Pacientul a fost supus unei reparații a valvei mitrale, precum și debridării și drenajului abcesului psoas. CMI de vancomicină a fost determinată ca fiind de 1 µg/mL; prin urmare, pacientul a reînceput tratamentul cu vancomicină (1 g administrat intravenos la fiecare 12 h timp de 6 săptămâni); ca și anterior, concentrația serică medie minimă a fost de 15 µg/mL. Pacientul a fost apoi pierdut de la urmărire.

Opțiuni de tratament antimicrobian pentru SAB

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) înțelege și recunoaște că SAB este o infecție virulentă unică, al cărei rezultat nu depinde de prezența sau absența unei origini definibile. În schimb, Agenția Europeană pentru Medicamente nu recunoaște în prezent bacteremia cauzată de niciun agent patogen ca fiind o „indicație” distinctă pentru aprobarea unui nou antibiotic în absența unui focar de infecție subiacent cunoscut sau suspectat. În mod similar, ghidurile de tratament pentru bacteriemie se bazează în principal pe locurile specifice ale infecțiilor asociate, cum ar fi IE și infecțiile legate de catetere . Selecția agenților antimicrobieni pentru SAB se face, de obicei, pe baza unei combinații de susceptibilitate la antibiotice, a restricțiilor din formularele locale, a experienței clinice și, adesea, a datelor din studiile clinice mai puțin riguroase. Recent, Agenția Europeană a Medicamentului a făcut un pas spre recunoașterea SAB ca indicație prin aprobarea daptomicinei pentru tratamentul SAB atunci când este asociată cu infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi sau cu IE de partea dreaptă.

Bacteremia cu S. aureus sensibil la meticilină (MSSA)

Selecția și succesul unui regim antimicrobian pentru tratamentul SAB a depins în mare măsură de sensibilitatea la meticilină a agentului patogen. Antibioticele care pot fi utilizate pentru tratamentul bacteriemiei cu MSSA includ penicilinele semisintetice rezistente la penicilinază, cum ar fi flucloxacilina (0.25-2 g administrate intravenos la fiecare 6 h sau prin perfuzie continuă); cefalosporinele din prima generație, cum ar fi cefazolina (2 g administrate intravenos la fiecare 8 h sau prin perfuzie continuă) ; și lipopeptida ciclică daptomicina (6 mg/kg administrată intravenos o dată la 24 h; indicată pentru SAB asociată cu infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi sau cu IE dreapta cunoscută sau suspectată) . Eficacitatea daptomicinei pentru tratamentul SAB și IE a fost investigată, după cunoștințele noastre, în primul studiu randomizat privind endocardita efectuat în >20 de ani. S-a demonstrat că daptomicina are o eficacitate similară cu cea a terapiei standard pentru tratamentul atât al bacteriemiei MSSA și MRSA, cât și al IE de partea dreaptă .

A fost evaluată perfuzia continuă de flucloxacilină la 20 de pacienți cu bacteriemie MSSA și s-a obținut o vindecare clinică și microbiologică pentru 82% . Într-un alt studiu la scară mică, flucloxacilina a demonstrat rate de succes clinic de ⩾89% în tratamentul altor infecții grave cauzate de organisme gram-pozitive sensibile la meticilină . Beneficiul clinic al utilizării penicilinelor în combinație cu aminoglicozidele pentru tratamentul infecțiilor stafilococice nu a fost încă dovedit. În mod specific, adăugarea de gentamicină la nafcilină pentru tratamentul endocarditei cu S. aureus nu a arătat niciun efect vizibil asupra ratelor de morbiditate și mortalitate și a fost asociată cu o nefrotoxicitate crescută .

Vancomicina este un antibiotic glicopeptidic care este utilizat pe scară largă în tratamentul infecțiilor stafilococice rezistente la meticilină și enterococice rezistente la ampicilină . Cu toate acestea, nu este cel mai eficient tratament pentru infecțiile cu MSSA , și nici nu este recomandat pentru acest lucru. Stryjewski et al. au evaluat prospectiv rezultatele clinice pentru 123 de pacienți care au primit hemodializă și care au avut bacteriemie MSSA tratată cu vancomicină sau cefazolină. Eșecul tratamentului, definit ca deces sau infecție recurentă, a fost determinat la 12 săptămâni de la rezultatele pozitive inițiale ale hemoculturii, iar o analiză multivariată a fost utilizată pentru a ajusta factorii de confuzie. Eșecul tratamentului a apărut mai frecvent în rândul pacienților care au primit vancomicină decât în rândul celor care au primit cefazolină (31,2% vs. 13,0%; P=.02). Factorii asociați în mod independent cu eșecul tratamentului în analiza multivariată au inclus utilizarea vancomicinei (OR, 3,53; IC 95%, 1,15-13,45) și păstrarea accesului de hemodializă (OR, 4,99; IC 95%, 1,89-13,76). Autorii au concluzionat că, în absența unor circumstanțe specifice pacientului (de exemplu, alergie la β-lactame), vancomicina nu ar trebui să fie continuată dincolo de terapia empirică pentru pacienții care primesc hemodializă și care dobândesc bacteriemie MSSA. Coroborarea acestor rezultate a fost publicată de Chang et al. . Rezultatele unui studiu observațional prospectiv de amploare au arătat că pacienții cu bacteriemie MSSA care au primit tratament cu vancomicină au avut rate mai mari de recidivă și eșec microbiologic decât cei care au primit tratament cu nafcilină .

Bacteremia cu MRSA

Daptomicina, vancomicina, teicoplanina, linezolidul, trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) și quinupristin-dalfopristin sunt toate opțiuni potențiale pentru tratamentul bacteremiei cu MRSA. Eficacitatea daptomicinei în tratamentul bacteriemiei cu MRSA a fost demonstrată în cadrul unui studiu clinic . Într-un studiu deschis raportat de Fowler et al. , 124 de pacienți care au avut SAB cu sau fără EI au fost repartizați aleatoriu pentru a primi daptomicină (6 mg/kg administrată intravenos la fiecare 24 h) și 122 au fost repartizați aleatoriu pentru a primi terapia standard – adică gentamicină inițială în doză mică timp de 4 zile (1 mg/kg la fiecare 8 h) plus 10-42 de zile fie de penicilină antistafilococică (2 g la fiecare 4 h) pentru infecția cu MSSA, fie de vancomicină (1 g la fiecare 12 h, cu ajustarea corespunzătoare) pentru infecția cu MRSA. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost succesul tratamentului la 42 de zile de la terminarea tratamentului . În analiza modificată a intenției de a trata, succesul tratamentului a fost atins pentru 53 (44,2%) din 120 de pacienți care au primit daptomicină, comparativ cu 48 (41,7%) din 115 pacienți care au primit terapia standard (diferență absolută, 2,4%; 95% CI, -10,2% până la 15,1%). Aceste rezultate au îndeplinit criteriile prespecificate pentru demonstrarea noninferiorității daptomicinei. Ratele la fel de modeste ale succesului clinic în ambele brațe de tratament reflectă, cel puțin în parte, definiția strictă a succesului tratamentului utilizată în cadrul studiului; în multe cazuri, tratamentul a eșuat din alte motive decât eficacitatea (de exemplu, lipsa datelor privind hemocultura). În ceea ce privește diferitele motive pentru eșecul tratamentului, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește incidența acestor motive între brațele de tratament. Cu toate acestea, eșecul atribuit unei infecții persistente sau recidivante cu S. aureus a apărut mai frecvent în rândul pacienților care au primit tratamentul cu daptomicină decât în rândul pacienților care au primit tratamentul standard (15,8% vs. 9,6% ; P=.17); mulți dintre pacienții care au înregistrat eșecul tratamentului aveau infecții adânc înrădăcinate și nu au beneficiat de intervenția chirurgicală necesară . În plus, eșecul asociat cu evenimente adverse care limitează tratamentul a apărut mai frecvent în rândul pacienților care au primit terapia standard decât în rândul pacienților care au primit tratamentul cu daptomicină (14,8% vs. 6,7% ; P=.06) . Ratele de succes pentru tratamentul cu daptomicină au fost mai mari decât cele pentru terapia standard în rândul pacienților infectați cu MRSA (44,4% pentru daptomicină vs. 31,8% pentru terapia standard; P=.28) și au fost similare cu cele pentru terapia standard în rândul pacienților infectați cu MSSA (44,6% pentru daptomicină vs. 48,6% pentru terapia standard; P=.74)

În absența unor alternative mai bune, glicopeptidele au fost pilonul principal în tratamentul bacteriemiei cu MRSA timp de mulți ani. Recent, au apărut date care au alimentat îngrijorările cu privire la profilul lor de eficacitate . De exemplu, într-un studiu prospectiv de 309 cazuri de SAB, tratamentul cu vancomicină a fost asociat în mod semnificativ cu recidiva (OR, 4,1; 95% CI, 1,5-11,6; P=.008) . Unele dintre explicațiile oferite pentru rezultatele slabe ale tratamentului cu vancomicină au inclus o dozare inadecvată , o slabă penetrare tisulară , o activitate bactericidă lentă și tulpini cu sensibilitate redusă la medicament – adică S. aureus intermediar la vancomicină , S. aureus intermediar la vancomicină heterorezistent la vancomicină , și S. aureus rezistent la vancomicină . Influența CMI de vancomicină asupra rezultatelor tratamentului a fost demonstrată în mai multe studii . De exemplu, Moise-Broder et al. au evaluat izolatele MRSA de la 87 de pacienți tratați cu vancomicină și, în ciuda faptului că organismele s-au dovedit a fi sensibile la vancomicină, a existat o asociere semnificativă între creșterea CMI de vancomicină și eșecul tratamentului cu vancomicină. În plus, într-un studiu de cohortă prospectiv care a implicat 95 de pacienți infectați cu MRSA, pacienții cu o CMI de vancomicină de 2 µg/mL au răspuns mai puțin la tratamentul cu vancomicină decât pacienții cu CMI ⩽1 µg/mL (procent cu răspuns, 62% vs. 85%; P=.02), în ciuda faptului că au fost atinse niveluri țintă de 15-20 µg/mL .

Cel mai nou glicopeptid teicoplanin a demonstrat o eficacitate clinică similară cu cea a vancomicinei în tratamentul infecțiilor cu MRSA, inclusiv a bacteriemiei, dar a prezentat o tolerabilitate mai bună în studiile de mici dimensiuni . Ca și în cazul vancomicinei, a existat o tendință de utilizare a unor doze mai mari de teicoplanină, iar mai multe studii au indicat faptul că pot fi necesare doze mai mari decât cele recomandate pentru a atinge cerințele de concentrație predoză (>20 µg/mL) pentru un tratament eficient al artritei septice, al IE S. aureus și al altor infecții profunde . Din nefericire, nu au fost întreprinse studii prospective, cu putere semnificativă, randomizate ale teicoplaninei.

Eficacitatea linezolidului în tratamentul bacteriemiei cu MRSA nu a fost stabilită până în prezent. Numeroase rapoarte documentează eșecurile tratamentului cu linezolid în rândul pacienților cu bacteriemie cu MRSA și EI . Într-o analiză sistematică a dovezilor actuale din rapoartele de caz privind eficacitatea linezolidului în tratamentul IE, Falagas et al. au demonstrat o rată de vindecare de 63,6% (21 din 33 de pacienți). Aceasta este oarecum mai mare decât ratele de succes raportate pentru programul deschis, necomparat, necomparat, ne-randomizat, de utilizare din motive de compasiune pentru linezolid, în care ratele de vindecare clinică au fost de 38,7% (12 din 31 de pacienți) pentru bacteriemia cu MRSA și de 37,5% (3 din 8 pacienți) pentru IE . La 16 martie 2007, FDA a emis o alertă cu privire la utilizarea linezolidului pentru tratamentul infecțiilor sanguine legate de cateterele intravasculare, inclusiv a infecțiilor la nivelul cateterului, ca răspuns la rezultatele unui studiu clinic de fază III în care rata mortalității la 84 de zile pentru grupul de tratament cu linezolid a fost mai mare decât cea a grupului de comparație (21,5% față de 16,0%), în ciuda unei rate de eradicare microbiologică la fel de ridicate . Eșecurile de tratament au părut să fie asociate cu prezența bacteriemiei mixte gram-pozitive și gram-negative. În cele din urmă, s-a constatat că evenimentele adverse, cum ar fi trombocitopenia, anemia și greața, sunt mai frecvente în cazul unui tratament prelungit – adică un tratament de >14 zile .

Există date minime care să susțină utilizarea quinupristinei-dalfopristinei pentru tratamentul bacteriemiei cu MRSA și a IE. Într-un studiu în care pacienții care au suferit un eșec al terapiei antimicrobiene anterioare au fost tratați ulterior cu chinupristin-dalfopristin, ratele de succes clinic în rândul pacienților cu EI au fost de 54,5% (6 din 11 pacienți) pentru grupul tratat în totalitate și de 0% pentru grupul evaluabil clinic și bacteriologic . În rândul pacienților cu bacteriemie, ratele de succes clinic au fost de 69,8% (30 din 43 de pacienți) pentru grupul cu toate tratamentele și de 55,8% (24 din 43 de pacienți) pentru grupul evaluabil clinic și bacteriologic. În cadrul studiului, 29% dintre pacienți au prezentat evenimente adverse legate de tratament, iar 21,5% dintre pacienți au întrerupt prematur tratamentul din cauza unui eveniment advers legat de tratament .

TMP-SMX s-a dovedit anterior a fi inferior vancomicinei pentru tratamentul infecțiilor stafilococice, inclusiv al bacteriemiei, în rândul consumatorilor de droguri injectabile, într-un studiu comparativ randomizat, dublu-orb (rate de succes clinic, 86% pentru TMP-SMX și 98% pentru vancomicină) . Cu toate acestea, deoarece toți pacienții cu MRSA au fost vindecați și toate eșecurile terapeutice au apărut în rândul pacienților infectați cu MSSA, TMP-SMX poate fi considerat un tratament alternativ la vancomicină pentru infecția cu MRSA .

Concluzii

SAB rămâne o problemă considerabilă de asistență medicală. Riscul pentru pacienții cu SAB de a dezvolta infecții metastatice care constituie complicații a fost clasificat de Fowler și colab. , folosind o analiză a scorului de risc. Factorii de risc din sistemul de punctaj au fost încorporați într-o definiție a SAB complicat, care plasează efectiv mulți pacienți în această categorie, chiar și în absența unui focar metastatic de infecție identificat. Diferențierea între bacteremia complicată și cea necomplicată în acest mod este utilă pentru identificarea pacienților care necesită terapie antibiotică prelungită .

Opțiunile cheie de tratament pentru bacteremia cu MSSA sunt penicilinele semisintetice, cefalosporinele și, mai recent, lipopeptida ciclică daptomicina. Opțiunile actuale de tratament pentru bacteremia cu MRSA includ vancomicina, teicoplanina, linezolidul, TMP-SMX, chinupristin-dalfopristin și daptomicina. Daptomicina și-a demonstrat eficacitatea atât împotriva infecțiilor cu MSSA, cât și a celor cu MRSA, fiind astfel o opțiune atractivă pentru tratamentul empiric al infecției suspecte cu S. aureus . Este important să se reconsidere baza de dovezi care susține tratamentele existente și, uneori, stabilite de mult timp, în contextul datelor din studiile clinice pentru noile medicamente, pe măsură ce acestea intră pe piața antimicrobiană. În acest fel, standardul de îngrijire poate fi avansat prin evaluarea obiectivă atât a datelor clinice, cât și a epidemiologiei actuale a bolii.

Recunoștințe

Sprijinul pentru acest supliment a fost asigurat de Chameleon Communications International cu sponsorizarea Novartis Pharma AG.

Sponsorizarea suplimentului. Acest articol a fost publicat ca parte a unui supliment intitulat „Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections”, sponsorizat printr-un grant medical din partea Novartis, și a fost derivat dintr-o sesiune intitulată „A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections”, care a avut loc în cadrul celui de-al 9-lea Simpozion internațional privind conceptele moderne în endocardită și infecții cardiovasculare (susținut financiar de Astellas, Medtronic, Novartis și Wyeth) și care a fost organizat de Grupul de lucru al ISC privind endocardita infecțioasă și infecțiile din sânge.

Conflicte potențiale de interese. G.R.C. a primit sprijin pentru cercetare de la Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance și United Therapeutics.