Importanță: E-cadherina (CDH1) este o genă de predispoziție la cancer care suferă mutații în familiile care întâlnesc cancer gastric difuz ereditar definit clinic (HDGC). Estimările fiabile ale riscului și spectrului de cancer la purtătorii de mutații germinale sunt esențiale pentru management. Pentru familiile fără mutații CDH1, stratificarea riscului pe bază genetică nu a fost posibilă, ceea ce a dus la opțiuni clinice limitate.
Obiective: Să obținem estimări precise ale riscurilor de cancer gastric și mamar la purtătorii de mutații CDH1 și să determinăm dacă mutațiile germinale în alte gene sunt asociate cu HDGC.
Design, cadru și participanți: Testarea pentru mutații germinale CDH1 a fost efectuată la 183 de cazuri index care îndeplineau criteriile clinice pentru HDGC. Penetența a fost derivată din 75 de familii pozitive la mutații din cadrul acestei cohorte și din alte cohorte, cuprinzând 3858 probanzi (353 cu cancer gastric și 89 cu cancer de sân). ADN-ul din linia germinală de la 144 de probați HDGC care nu prezentau mutații CDH1 a fost analizat cu ajutorul secvențierii țintite multiplexate pentru 55 de gene asociate cu cancerul.
Rezultate și măsuri principale: Estimări precise ale riscurilor de cancer gastric și mamar la purtătorii de mutații CDH1 și contribuția relativă a altor gene de predispoziție la cancer în cancerele gastrice familiale.
Concluzii și relevanță: Aceasta este cea mai mare serie raportată de purtători ai mutației CDH1, oferind estimări mai precise ale riscurilor de cancer gastric și mamar asociate vârstei, care vor îmbunătăți consilierea purtătorilor neafectați. În familiile HDGC lipsite de mutații CDH1, ar trebui să se ia în considerare testarea CTNNA1 și a altor gene supresoare tumorale. Familiile HDGC definite clinic pot găzdui mutații în gene (de exemplu, BRCA2) cu ramificații clinice diferite de CDH1. Prin urmare, propunem că sindromul HDGC poate fi cel mai bine definit prin mutații în CDH1 și în genele strâns înrudite, mai degrabă decât prin criterii clinice care captează familii cu profiluri de susceptibilitate eterogene.