Gentamicina: regimuri de dozare și monitorizare

Gentamicina este un antibiotic aminoglicozidic utilizat în mod obișnuit pentru tratamentul infecțiilor și profilaxia chirurgicală. Nu este absorbită din intestin atunci când este administrată pe cale orală și, prin urmare, se administrează predominant prin injectare intramusculară sau intravenoasă. Gentamicina poate provoca efecte secundare grave legate de doză, inclusiv nefrotoxicitate și pierderea ireversibilă a auzului, astfel încât este important să se asigure că pacienții primesc doza corectă și sunt monitorizați în mod regulat.

Indicații

Aminoglicozidele au activitate bactericidă pentru unele bacterii Gram-pozitive și pentru majoritatea bacteriilor Gram-negative aerobe și anaerobe facultative. Ele acționează prin inhibarea sintezei proteice. Odată intrate în celula bacteriană, acestea se leagă de subunitatea 30S a ribozomului provocând citirea greșită a ARNm, ceea ce duce la întreruperea sintezei normale a proteinelor bacteriene
. Deoarece absorbția aminoglicozidelor în bacterii este dependentă de oxigen, acestea nu sunt, prin urmare, active împotriva anaerobilor.

Gentamicina este utilizată în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor tractului urinar, a sepsisului, a infecțiilor intraabdominale, a endocarditei, a bolilor inflamatorii pelviene și a infecțiilor complicate ale pielii, oaselor și țesuturilor moi. Este adesea utilizată pentru infecții Gram-negative mai grave sau în combinație cu un antibiotic beta lactamic cu spectru larg pentru a asigura o acoperire împotriva bacteriilor Gram-pozitive.

Bacteriile Gram-negative pot fi dificil de tratat din cauza naturii complexe a peretelui lor celular. Antibioticele beta lactamice active împotriva peretelui celular (de exemplu, piperacilină/tazobactam) pot fi administrate simultan pentru a facilita pătrunderea aminoglicozidelor în celulă, crescând eficacitatea și rezistența,

.

Amino
glicozidele pot provoca leziuni ale nervilor auditivi sau vestibulari la sugari dacă sunt utilizate în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină și trebuie evitate dacă este posibil. Dacă este necesar un tratament, gentamicina este aminoglicozidul preferat deoarece, deși traversează placenta, nu a fost asociată cu toxicitate pentru dezvoltare
. De asemenea, poate fi utilizată la pacienții care alăptează
.

Gentamicina este contraindicată la pacienții cu miastenia gravis, la care transmiterea neuromusculară poate fi afectată. De asemenea, trebuie evitată la pacienții care iau medicamente care pot provoca nefrotoxicitate (de exemplu, ciclosporină, amfotericină B) și ototoxicitate (de exemplu, furosemid).

Doza

Gentamicina se administrează de obicei prin injectare în bolus lent în decurs de două-trei minute sau prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 de minute.

Sunt disponibile o varietate de scheme de dozare, toate utilizând o versiune corectată a greutății pacientului la calcularea dozelor. Greutatea corporală ideală (IBW) trebuie utilizată la toți pacienții non-obezi, cu excepția cazului în care greutatea corporală reală este mai mică; la acești pacienți trebuie utilizată greutatea corporală reală.

Aminoglicozidele nu sunt distribuite în țesutul adipos, deoarece sunt foarte hidrofile. Prin urmare, greutatea corporală corectată (CBW) trebuie utilizată pentru calcularea dozelor la pacienții obezi, mai degrabă decât IBW (vezi „Calcularea greutății corporale a gentamicinei”).

Gentamicina și alte aminoglicozide sunt eliminate de rinichi și, prin urmare, este important ca funcția renală să fie evaluată înainte de începerea tratamentului. Este important să se asigure utilizarea unei valori exacte a funcției renale pentru a reduce riscul de toxicitate. Pentru pacienții supraponderali, la calcularea funcției renale trebuie să se utilizeze IBW (IBW).

Activitatea bactericidă a gentamicinei este dependentă de concentrație, iar tratamentul trebuie să vizeze o concentrație maximă de opt până la zece ori mai mare decât concentrația medie inhibitorie
n (CMI).
Aminoglicozidele au, de asemenea, un efect post-antibiotic semnificativ și determină inhibarea creșterii bacteriene după doar o scurtă expunere. Acest lucru
înseamnă că perioadele de concentrații scăzute ale medicamentului sunt utilizate pentru a minimiza toxicitatea medicamentului fără a reduce eficacitatea.

Regimurile cu intervale extinse (de exemplu, o singură doză zilnică) pot fi, de asemenea, utilizate în locul dozelor zilnice multiple mai tradiționale pentru tratamentul majorității infecțiilor, reducând potențialul de toxicitate. Aceasta a înlocuit în mare măsură regimurile cu doze zilnice multiple și include dozarea de 5 mg/kg, utilizând nomograma Hartford, și abordări individualizate.
Regimurile cu interval prelungit pot să nu fie adecvate la pacientele gravide sau la cele cu endocardită, deoarece nu există dovezi privind utilizarea acestui regim de dozare la acești pacienți. Regimurile cu interval prelungit trebuie, de asemenea, evitate la pacienții cu arsuri mai mari de 20% din suprafața corporală totală sau la pacienții cu un clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min.

Alte aminoglicozide (de exemplu, amikacina, streptomicina și tobramicina) pot fi dozate folosind metode similare, dar utilizează diferite rapoarte doză-ponderalitate.

Tabel 1: Grupuri de pacienți care pot necesita doze crescute
Grup de pacienți	Raționament pentru doze crescute
Fibroză chistică	Creșterea lichidului extracelular, ceea ce duce la creșterea volumului de distribuție, creșterea ratelor de eliminare (până la 50%)
Brânzeli majore	Creșterea ratelor de eliminare
Intensivă. îngrijire	Creșterea volumului de distribuție și starea hipermetabolică
Ascită	Creșterea lichidului extracelular, ceea ce duce la creșterea volumului de distribuție
Obezitate	Creșterea lichidului extracelular, ceea ce duce la creșterea volumului de distribuție. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece este ușor de subdozat și supradozat

Sistemele cu doze zilnice multiple
implică o doză totală d
zi de gentamicină de 3-5mg/kg, împărțită în trei doze. Aceste doze trebuie administrate prin injectare intramusculară sau intravenoasă lentă pe parcursul a cel puțin trei minute; nu trebuie utilizate perfuzii, deoarece acest lucru ar putea face ca nivelul maxim să fie mai puțin precis. Doza cea mai frecvent utilizată este de 80mg de trei ori pe zi. Nivelurile de gentamicină înainte de doză (trough) trebuie verificate după 24 de ore de tratament (țintă <2mg/L), iar nivelurile maxime trebuie măsurate la o oră după doză (țintă 5-10mg/L). Unele infecții, cum ar fi
Pseudomonas spp.pot necesita o doză crescută pentru a obține niveluri maxime mai ridicate.

Dozarea de 5mg/kg
implică administrarea unui p
pacient a unei doze inițiale de gentamicină intravenoasă de 5mg/kg, cu excepția cazului în care clearance-ul creatininei este <20ml/min, când trebuie utilizată o doză redusă (de exemplu, 2-3mg/kg). Clearance-ul bazal al creatininei trebuie verificat pentru toți pacienții (vezi „Cerințe de monitorizare”). Utilizarea unor doze mai mici de gentamicină la pacienții cu insuficiență renală pentru a reduce toxicitatea nu are niciun efect asupra eficacității tratamentului
.

Frecvența administrării și momentul administrării următoarei doze depind de funcția renală a pacientului. Dacă clearance-ul creatininei la pacient este >60ml/min, dozele trebuie administrate la fiecare 24 de ore. Aceasta se extinde la fiecare 36 de ore la cei cu un clearance al creatininei de 40-59ml/min; și la fiecare 48 de ore la cei cu un clearance de 20-39ml/min. La pacienții cu un clearance al creatininei de <20ml/min trebuie să li se administreze nivelurile de gentamicină la fiecare 48 de ore și să primească următoarea doză atunci când nivelurile scad la <1mg/L.

Nivelurile de gentamicină înainte de doză (trough) trebuie să fie luate cu patru ore înainte de următoarea doză. Nivelurile de predoză de <1mg/L sunt necesare înainte de a putea fi administrată următoarea doză, pentru a minimiza toxicitatea. Dacă nivelul trough este peste 1mg/L, doza trebuie omisă până când nivelul scade sub 1mg/L. Măsurarea nivelurilor de vârf nu este de obicei necesară în timpul administrării a 5
mg/kg.

Regimurile Hartford
nomogramă se bazează pe rezultatele unui studiu american în care pacienții au primit 7mg/kg de gentamicină și au primit următoarea doză pe baza clearance-ului estimat al creatininei. S-a raportat că doar 27 de pacienți (1,2%) au dezvoltat nefrotoxicitate și trei pacienți au dezvoltat ototoxicitate
. Nu trebuie utilizat la pacienții cu un clearance al creatininei de <20ml/min.

Prima doză de gentamicină trebuie administrată la 7mg/kg, iar nivelurile de gentamicină trebuie să fie luate la 6-14 ore după prima doză. Acest nivel trebuie comparat cu nomograma Hartford (vezi „Nomograma Hartford pentru gentamicină”) pentru a determina intervalul de dozare adecvat care trebuie utilizat. De exemplu, dacă, după nouă ore, nivelul seric de gentamicină al unui pacient a fost de 4mg/L, acesta trebuie să primească o doză la fiecare 24 de ore; dacă concentrația serică a fost de 8mg/L, doza trebuie administrată la fiecare 36 de ore.

Dacă concentrația de gentamicină se situează peste linia de 48 de ore, este posibil ca nomograma Hartford să nu fie un regim de dozare adecvat de utilizat și trebuie luată în considerare o dozare farmacocinetică individualizată. Dacă gentamicina trebuie continuată indiferent, următoarea doză nu trebuie administrată până când nivelul de gentamicină în sânge nu este <
2mg/L.

Dacă funcția renală rămâne constantă, nivelurile de gentamicină trebuie monitorizate de două ori pe săptămână și dozele trebuie ajustate în consecință.

Regimuri sinergetice(de ex, cu antibiotice beta lactamice pentru endocardită), implică administrarea la fiecare opt ore a câte 1mg/kg de gentamicină intravenoasă. Nivelurile de gentamicină pre-doză (trough) trebuie verificate după 24 de ore și apoi de două ori pe săptămână (țintă <1mg/L). Se pot măsura, de asemenea, nivelurile maxime de gentamicină, prelevate la o oră după administrare (ținta 3-5mg/L).

Se poate utiliza și o dozare individualizată bazată pe farmacocinetica pacientului. Acest lucru înseamnă că tratamentul este adaptat la pacient, asigurând o dozare precisă, o eficacitate îmbunătățită și un potențial redus de toxicitate. De asemenea, este utilă pentru pacienții cu insuficiență renală. Cu toate acestea, această abordare este complexă, necesitând un aport extins din partea unei echipe de farmaciști clinicieni în cadrul unui serviciu de 24 de ore pe zi, și necesită o înregistrare exactă a momentului în care sunt administrate dozele și în care sunt luate în mod regulat nivelurile, pentru a se asigura că datele sunt interpretate corect.

Tabelul 2: Cerințe de monitorizare
Monitorizarea necesară	Justificare	Frecvența monitorizării
Nivelurile medicamentelor	Eficacitatea și reducerea la minimum a riscului de efecte secundare.	Inițial zilnic, dar se poate trece la de două ori pe săptămână dacă pacientul este stabil sub tratament.
Funcția renală	Libertatea de administrare a aminoglicozidelor depinde de funcția renală.	Dacă funcția renală inițială este normală, se monitorizează pacientul de două ori pe săptămână. Dacă funcția renală inițială este dereglată sau funcția renală se deteriorează, se monitorizează zilnic pacientul în timpul tratamentului.
Greutate	Fluctuațiile în greutate pot afecta doza.	Pestele de bază și apoi săptămânal.
Funcția auditivă	Ototoxicitatea și vestibulotoxicitatea pot apărea și sunt efecte secundare ireversibile.	Pestele de bază și testarea săptămânală.

Efecte secundare și monitorizare

Toți pacienții s
trebuie să efectueze un test al funcției renale înainte de a începe administrarea gentamicinei, iar funcția renală trebuie evaluată periodic (vezi „Cerințe de monitorizare”). Prematurii și nou-născuții necesită o monitorizare extinsă dacă li se prescrie gentamicină din cauza imaturității lor renale. Dacă funcția renală este redusă în timpul tratamentului, doza de aminoglicozidă trebuie ajustată corespunzător.

Echilibrul hidric trebuie monitorizat îndeaproape și deshidratarea trebuie corectată înainte de începerea tratamentului. Nivelurile serice sanguine trebuie măsurate frecvent, în special la pacienții cu insuficiență renală și la vârstnici. Acestea nu trebuie să fie prelevate de pe linia utilizată pentru administrarea medicamentului.

Principalele reacții adverse ale gentamicinei sunt legate de doză. Efectele secundare nocive sunt ototoxicitatea, care este ireversibilă, și nefroptoxicitatea. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze fără întârziere efectele adverse, cum ar fi amețeli, greață și pierderea auzului.

Efectele secundare și toxicitatea sunt strâns legate de durata prelungită a tratamentului. Atunci când este posibil, tratamentul cu aminoglicozide trebuie să fie limitat și să nu depășească șapte zile. Ghidul „start smart then focus” al Public Health England recomandă ca antibioticele să fie revizuite la 48-72 de ore de la începerea tratamentului, iar apoi, dacă tratamentul trebuie continuat, trebuie documentată o nouă revizuire sau data la care se va opri tratamentul
. National Formulary din Marea Britanie
ish National Formulary recomandă ca durata tratamentului să nu depășească șapte zile.