Materialul suplimentar al cromozomului 21 care cauzează sindromul Down poate fi datorat unei translocații Robertsoniene. Brațul lung al cromozomului 21 este atașat de brațul lung al unui alt cromozom, adesea cromozomul 14 sau el însuși, așa cum se vede în figura cariotipului de translocație.
Sindromul Down prin translocație poate fi de novo; adică nu este moștenit, ci apare în momentul conceperii unui individ, sau poate fi moștenit de la un părinte cu o translocație echilibrată. Figura translocației echilibrate prezintă o translocație 14/21 între brațele lungi ale cromozomilor 14 și 21, unde ceilalți cromozomi nu sunt reprezentați. Individul are două copii a tot ceea ce se află pe cromozomul 14 și două copii ale întregului material de pe brațul lung al cromozomului 21 (21q). Cromosomul derivat 21, care conține doar heterocromatină, este pierdut; astfel, individul are doar o singură copie a materialului de pe brațul scurt al cromozomului 21 (21p), dar acest lucru nu pare să aibă niciun efect vizibil. Indivizii cu acest aranjament cromozomial au 45 de cromozomi și sunt normali din punct de vedere fenotipic. În timpul meiozei, aranjamentul cromozomial interferează cu separarea normală a cromozomilor. Posibilele aranjamente gametice sunt (vezi figura cariotipului de translocație):
1. translocat 14/21 și normal 14; 2. normal 14 și normal 21; 3. translocat 14/21 și normal 21; 4. normal 21 numai; 5. normal 14 numai; 6. translocat 14/21 numai.
Când este combinat cu un gamete normal de la celălalt părinte, primul, al patrulea și al cincilea sunt letale, ducând la avort spontan. Al doilea, combinat cu un gamete normal de la celălalt părinte, dă naștere unui copil tipic. Al treilea duce la un copil cu sindrom Down prin translocație. Ultimul devine un purtător de translocație, ca și părintele.
Sindromul Down prin translocație este adesea denumit sindrom Down familial. Este cauza a aproximativ 4,5% din sindroamele Down observate. Nu prezintă efectul de vârstă maternă și este la fel de probabil să provină de la tați ca și de la mame.
.