Funcția
FAD în flavoproteine: Majoritatea flavoproteinelor umane conțin una sau mai multe fracțiuni FAD slab legate. În câteva cazuri specifice, gruparea 8-alfa-metil a FAD este legată covalent de un reziduu peptidil. Printre enzimele cu un FAD legat de histidil se numără succinat dehidrogenaza (EC1.3.5.1), mai multe acil-CoA dehidrogenaze și poliaminoxidază (EC1.5.3.11). Atât în cazul monoaminoxidazei A, cât și în cazul monoaminoxidazei B (EC1.4.3.4.4), gruparea 8-alfa-metil a FAD este legată de un reziduu S-cisteinil.
Fosforilarea oxidativă: Complexul I al transportului respirator mitocondrial de electroni (NADH dehidrogenază, EC1.6.99.3) conține o subunitate de 42 kD cu FAD ca grupare protetică și o subunitate de 51 kD (flavoproteina l) cu FMN. Complexul 11 (succinat ubichinonă dehidrogenază, EC1.3.5.1) conține un FAD legat covalent.
Transhidrogenazele NAD(P) care conțin FAD utilizează echivalenții reducători pentru pomparea protonilor legați de ATP prin membrana mitocondrială internă. Componenta mitocondrială a navetei fosfat de glicerol, glicerol 3-P dehidrogenază (EC1.1.99.5), enzima FAD, lucrează împreună cu o glicerol 3-P dehidrogenază citoplasmatică (care nu conține o flavină) pentru a transfera echivalenți reducători din glicoliza citoplasmatică în mitocondrii.
Reacții legate de glutation: Numeroase flavoproteine ajută la menținerea potențialului redox intracelular și protejează compușii sulfuroși împotriva oxidării. Un exemplu important este glutation-reductaza citoplasmatică omniprezentă (EC1.6.4.2), care utilizează FAD și NADPH pentru a reduce glutationul oxidat. Creșterea procentuală a activității enzimatice in vitro în globulele roșii la adăugarea de FAD este utilizată în mod obișnuit ca indicator al stării riboflavinei; o activitate mai mare indică o saturație incompletă a situsurilor de legare a FAD ale enzimei și, prin urmare, o stare mai slabă a riboflavinei. Rolul enzimelor FAD glutation oxidază (EC1.8.3.3.3) și CoA-glutation reductază (EC1.6.4.6) trebuie explorat în continuare.
Reacții redox: NADPH-ferrihemoproteina reductaza (EC1.6.2.4) este o enzimă care conține FAD și care reduce monooxigenazele dependente de hemetiolate, cum ar fi monooxigenazele nespecifice (EC1.14.14.1), care fac parte din sistemul de hidroxilare microsomal. Pare ironic faptul că această din urmă enzimă inactivează, la rândul ei, o parte din riboflavina liberă prin generarea metaboliților 7-hidroximetil riboflavină și 8-hidroximetil riboflavină. O altă flavoenzimă microsomală implicată în reacția redox este NADPH-citocrom c2 reductaza (EC1.6.2.5).
Metabolism intermediar: D-2-hidroxi-acid dehidrogenaza (EC1.1.99.6) metabolizează hidroxiacizii, inclusiv (R)-lactatul.
Beta-oxidarea acizilor grași: Trei acil dehidrogenaze mitocondriale distincte ale acizilor grași oxidează acil-CoA de lungime variabilă a lanțului. Pe măsură ce un acil-CoA gras cu lanț lung se scurtează succesiv în timpul ciclurilor de beta-oxidare, enzima corespunzătoare poate prelua controlul, începând cu acil-CoA dehidrogenaza cu lanț lung (EC1.3.99.13), la acil-CoA dehidrogenaza (EC1.3.99.13), la acil-CoA dehidrogenaza (EC1.3.3.99.3) și, în cele din urmă, la butiril-CoA dehidrogenază (EC1.3.99.2.2).
Aceste enzime posedă un FAD legat covalent de N(5) și utilizează flavoproteina de transfer de electroni (ETF) care conține FAD ca acceptor de electroni. ETF este apoi redusă de către ETF:ubichinonă oxidoreductaza (EC1.5.5.5.1), generând ubichinol pentru a fi utilizat în lanțul respirator. Beta-oxidarea peroxisomală, în schimb, utilizează doar o singură acil-CoA-oxidază dependentă de FAD (EC1.3.3.6) pentru lungimi de lanț între 18 și 8 și nu utilizează ETF ca acceptor.
Metabolismul lipidic: Sfininganina oxidaza care conține FAD (fără număr EC atribuit) este necesară pentru sinteza de sfingosină pentru o gamă largă de fosfolipide și alte lipide complexe. FAD participă, de asemenea, la sinteza colesterolului ca grup protetic al monooxigenazei squalenei (EC1.14.99.7), care inițiază ciclizarea squalenei.
Metabolismul vitaminic: Metabolismul mai multor vitamine implică flavoproteine. Tioredoxina reductaza (EC1.6.4.5) regenerează glutationul redus, care este utilizat pentru reducerea dehidroascorbatului. Piridoxamina-fosfat-oxidaza (EC1.4.3.5) interconverte vitaminele B6 piridoxină, piridoxamină și piridoxal, precum și fosfații acestora.
Cinurenina 3-monoxigenază (EC1.14.13.9) este o enzimă cheie în formarea nicotinatului din triptofan. Se știe că o lipsă de riboflavină diminuează suficiența de vitamina B6. Metilen tetrahidrofolat reductaza dependentă de FAD (EC1.5.1.20) este necesară pentru reciclarea metaboliților de folat; în cazul unei reduceri a activității sale, este necesar un aport mai mare de folat pentru a evita carența. Vitamina B12 necesită trei flavoenzime pentru metabolismul său: cob(ll)alamin reductaza (EC1.6.99.9), aquacobalamina reductaza/NADPH (EC1.6.99.11) și aquacobalamina reductaza/NADH (EC1.6.99.8). Retinal dehidrogenaza (EC1.2.1.36) este enzima care generează acidul retinoic din retinal. NADPH dehidrogenaza (EC1.6.99.6) și două forme de NAD(P)H dehidrogenază (EC1.6.99.2) reactivează vitamina K (inhibabilă cu dicumarol) și asigură, de asemenea, o importantă protecție antioxidantă.
Metabolismul hematiilor: Protoporfirinogen oxidază (EC1.3.3.3.4) la nivelul membranei mitocondriale interne conține o fracțiune FAD pe homodimer. Protoporfirinogen-IX este oxidat în protoporfirină-IX, în care fierul poate fi apoi inserat de o altă enzimă (care nu este dependentă de flavină). NADPH dehidrogenaza (EC1.6.99.1) reduce biliverdina în bilirubină în ficat și, de asemenea, poate proteja împotriva leziunilor oxidative.
Metabolismul nucleotidelor: În penultimul pas al sintezei pirimidinei, dihidroorotatul oxidază (EC1.3.3.1), care conține FAD, generează orotat. Xantina dehidrogenaza (EC1.1.3.3.22), care conține FAD, molibdopterină și clustere de fier-sulf, catalizează etapa finală a catabolismului purinelor în acid uric.
Două enzime FAD care participă la catabolismul colinei sunt dimetilglicina dehidrogenaza (EC1.5.99.2) și sarcosina dehidrogenaza (EC1.5.99.1). Poliamina oxidază (EC1.5.3.11) este una dintre cele două enzime cheie în catabolismul poliaminelor.
Hormoni și semnalizare celulară: Monoaminoxidazele A și B (EC1.4.3.4.4), care sunt necesare pentru catabolismul adrenalinei, noradrenalinei și serotoninei, conțin FAD. Oxidul nitric, care acționează asupra vaselor de sânge și a multor alte țesuturi, este generat de mai multe forme de oxid nitric sintetază (EC1.14.13.39, conține FAD, FMN, heme și biopterină). Sinteza hormonilor steroizi depinde de cetoteroid monoxigenaza (EC1.14.13.13.54). Ferredoxina-NADP reductaza (adrenodoxin reductaza, EC1.18.1.2) mediază transferul inițial de electroni pentru toate sistemele p450 mitocondriale, inclusiv cele responsabile de hidroxilarea steroidului 11-beta în cortexul suprarenal și de 24-hidroxilarea (inactivarea) vitaminei D.
Detoxifiere: Mai multe dintre flavoenzimele menționate anterior joacă un rol în descompunerea și eliminarea xenobioticelor potențial toxice. Metilfeniltetrahidropiridina N-monooxigenază (EC1.13.12.11) și albendazolul monooxigenază (EC1.14.13.32, albendazolul este un medicament antihelmintic benzimidazolic) sunt alte enzime microsomale care ajută la eliminarea xenobioticelor complexe.
Monitorizarea respectării tratamentului: O doză mai mare decât cea consumată în mod normal (de exemplu, 28 mg) de riboflavină adăugată în alimente sau lichide ajută la determinarea faptului că subiecții studiului au consumat întreaga cantitate prescrisă. Astfel de cantități mari de riboflavină sunt aproape complet excretate prin urină și apoi pot fi ușor de măsurat cu un test fluorometric (Switzer et al., 1997; Ramanujam et al., 2011).
.