Entyvio

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Vedolizumab este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă în mod specific de integrina α4β7 și blochează interacțiunea integrinei α4β7 cu molecula de adeziune celulară a adresinelor mucoasei-1 (MAdCAM-1) și inhibă migrarea limfocitelor T de memorie prin endoteliu în țesutul parenchimatos gastrointestinal inflamat. Vedolizumab nu se leagă sau inhibă funcția integrinelor α4β1 și αEβ7 și nu antagonizează interacțiunea integrinelor α4 cu molecula de adeziune a celulelor vasculare-1 (VCAM-1).

Integrina α4β7 este exprimată pe suprafața unui subgrup discret de limfocite T de memorie care migrează preferențial în tractul gastrointestinal. MAdCAM-1 este exprimată în principal pe celulele endoteliale intestinale și joacă un rol critic în deplasarea limfocitelor T către țesutul limfatic intestinal. Interacțiunea integrinei α4β7 cu MAdCAM-1 a fost implicată ca un factor important care contribuie la inflamația cronică ce caracterizează colita ulcerativă și boala Crohn.

Farmacodinamică

În studiile clinice cu ENTYVIO la doze cuprinse între 0,2 și 10 mg/kg (care includ doze în afara dozei recomandate), a fost observată saturarea receptorilor α4β7 pe subseturile de limfocite circulante implicate în supravegherea imunitară intestinală.

În studiile clinice cu ENTYVIO la doze cuprinse între 0,2 și 10 mg/kg și între 180 și 750 mg (care includ doze în afara dozei recomandate) la subiecți sănătoși și la pacienți cu colită ulcerativă sau boala Crohn, vedolizumab nu a crescut nivelul neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor, limfocitelor T ajutătoare B și citotoxice, limfocitelor T ajutătoare cu memorie totală, monocitelor sau celulelor natural killer.

A fost observată o reducere a inflamației gastrointestinale în probele de biopsie rectală de la pacienții cu colită ulcerativă din faza 2 expuși la ENTYVIO timp de patru sau șase săptămâni, comparativ cu controlul placebo, evaluată prin histopatologie.

Într-un studiu efectuat pe 14 subiecți sănătoși, ENTYVIO nu a afectat numărul de celule limfocitare CD4+, numărul de celule limfocitare CD8+ sau raportul CD4+:CD8+ din LCR .

Farmacocinetică

Farmacocinetică similară a fost observată la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn cărora li s-a administrat 300 mg ENTYVIO sub formă de perfuzie intravenoasă de 30 de minute în săptămânile 0 și 2, urmată de 300 mg ENTYVIO la fiecare opt săptămâni începând cu săptămâna 6 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Concentrațiile medii ± SD ale vedolizumabului la pacienții* cu colită ulcerativă și boala Crohn

Populația de pacienți	Săptămânile 0 – 6	Săptămânile 6 – 52 ENTYVIO La fiecare 8 săptămâni
	Concentrația serică maximă la săptămâna 6 (mcg/mL)	Concentrația serică maximă la săptămâna 46† (mcg/mL)
Colită ulcerativă	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Boala Crohn	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Date de la pacienții din studiile I și II cu UC și din studiile I și III cu CD cu date farmacocinetice disponibile; au fost excluse datele de la pacienții cu anticorpi anti-vedolizumab. † Concentrația serică minimă în stare de echilibru.

S-a observat că prezența anticorpilor anti-vedolizumab persistenți reduce substanțial concentrațiile serice ale vedolizumab, fie la niveluri nedetectabile, fie la niveluri neglijabile în Săptămânile 6 și 52 (n=8).

Limbajul vedolizumab depinde atât de căi liniare, cât și de căi neliniare; lichidarea neliniară scade odată cu creșterea concentrațiilor. Analizele farmacocinetice de populație au indicat că clearance-ul liniar a fost de aproximativ 0,157 L/zi, timpul de înjumătățire serică a fost de aproximativ 25 de zile la doza de 300 mg, iar volumul de distribuție a fost de aproximativ 5 L.

Vedolizumab nu a fost detectat în lichidul cefalorahidian (LCR) la 14 subiecți sănătoși la cinci săptămâni după o singură administrare intravenoasă de 450 mg ENTYVIO (de 1,5 ori doza recomandată).

Populații speciale

Analiza farmacocinetică a populației a arătat că severitatea stării de boală, greutatea corporală, tratamentul anterior cu terapie cu blocant TNF, vârsta (18 până la 78 de ani), albumina serică, imunomodulatoarele coadministrate (inclusiv azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexatul) și aminosalicilații coadministrați nu au avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lui ENTYVIO.

Farmacocinetica vedolizumabului la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată.

Studii clinice

Studii clinice în colita ulcerativă

Siguranța și eficacitatea ENTYVIO au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (Studiile I și II cu UC) la pacienți adulți cu colită ulcerativă (UC) moderat până la sever activă (UC) definită ca scor Mayo de la șase la 12 cu subscore endoscopic de doi sau trei. Scorul Mayo variază de la zero la 12 și are patru subscale care sunt notate fiecare de la zero (normal) la trei (cel mai sever): frecvența scaunelor, sângerarea rectală, rezultatele endoscopiei și evaluarea globală a medicului. Un subpunctaj de doi la endoscopie este definit prin eritem marcat, lipsa modelului vascular, friabilitate și eroziuni; un subpunctaj de trei la endoscopie este definit prin sângerare spontană și ulcerații.

Pacienții înrolați în Statele Unite (SUA) au avut în perioada anterioară de cinci ani un răspuns inadecvat sau intoleranță la terapia cu imunomodulatori (de ex, azatioprină sau 6-mercaptopurină) și/sau un răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la un blocant TNF. În afara SUA, tratamentul anterior cu corticosteroizi a fost suficient pentru înscriere dacă, în perioada anterioară de cinci ani, pacienții au fost corticosteroizi dependenți (adică incapabili să reducă cu succes corticosteroizii fără o revenire a simptomelor de CU) sau au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la corticosteroizi.

Pacienții care au primit natalizumab vreodată în trecut și pacienții care au primit un blocant TNF în ultimele 60 de zile au fost excluși de la înscriere. Nu a fost permisă utilizarea concomitentă a natalizumabului sau a unui blocant TNF.

Studiul I privind UC

În cadrul studiului I privind UC, 374 de pacienți au fost randomizați în mod dublu-orb (3:2) pentru a primi ENTYVIO 300 mg sau placebo prin perfuzie intravenoasă în Săptămâna 0 și Săptămâna 2. Evaluările eficacității au fost la Săptămâna 6. Dozele stabile concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi (doza de prednison ≤30 mg/zi sau echivalent) și imunomodulatoare (azatioprină sau 6mercaptopurină) au fost permise până în Săptămâna 6.

La momentul inițial, pacienții au primit corticosteroizi (54%), imunomodulatoare (azatioprină sau 6mercaptopurină) (30%) și/sau aminosalicilați (74%). Treizeci și nouă la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat, pierdere de răspuns sau intoleranță la un tratament cu blocant TNF. Optsprezece la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat, incapacitatea de a diminua sau intoleranță doar la un tratament anterior cu corticosteroizi (adică nu au primit anterior imunomodulatoare sau blocante TNF). Scorul median inițial Mayo a fost de nouă în grupul ENTYVIO și de opt în grupul placebo.

În Studiul I privind UC, un procent mai mare de pacienți tratați cu ENTYVIO comparativ cu pacienții tratați cu placebo au obținut un răspuns clinic în Săptămâna 6 (definit în Tabelul 4). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ENTYVIO comparativ cu pacienții tratați cu placebo au obținut, de asemenea, remisiune clinică la Săptămâna 6 (definită în Tabelul 4). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați cu ENTYVIO au prezentat o îmbunătățire a aspectului endoscopic al mucoasei la Săptămâna 6 (definit în Tabelul 4).

Tabel 4. Proporția de pacienți care au îndeplinit criteriile de evaluare a eficacității la Săptămâna 6 (Studiul I privind UC)

Cercetare	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-.valoare	Diferența de tratament și 95% CI
Răspuns clinic* la săptămâna 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Remisiune clinicㆠla Săptămâna 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei‡ la Săptămâna 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Răspuns clinic: reducerea scorului Mayo complet de ≥3 puncte și ≥30% față de valoarea inițială cu o scădere însoțitoare a subpunctului de sângerare rectală de ≥1 punct sau a subpunctului de sângerare rectală absolută de ≤1 punct. † Remisiune clinică: scor Mayo complet de ≤2 puncte și niciun subpunct individual >1 punct. ‡ Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei: subscore Mayo endoscopic de 0 (boală normală sau inactivă) sau 1 (eritem, model vascularizat diminuat, friabilitate ușoară).

Studiul II UC

Pentru a fi randomizați pentru tratament în Studiul II UC, pacienții trebuiau să fi primit ENTYVIO și să fie în răspuns clinic în Săptămâna 6. Pacienții puteau proveni fie din Studiul I privind UC, fie dintr-un grup care a primit ENTYVIO în regim deschis.

În Studiul II privind UC, 373 de pacienți au fost randomizați în dublu-orb (1:1:1) la unul dintre următoarele regimuri începând cu Săptămâna 6: ENTYVIO 300 mg la fiecare opt săptămâni, ENTYVIO 300 mg la fiecare patru săptămâni sau placebo la fiecare patru săptămâni. Evaluările eficacității au fost la Săptămâna 52. A fost permisă administrarea concomitentă de aminosalicilați și corticosteroizi până în Săptămâna 52. Imunomodulatoarele concomitente (azatioprină sau 6-mercaptopurină) au fost permise în afara SUA, dar nu au fost permise după Săptămâna 6 în SUA.

În Săptămâna 6, pacienții primeau corticosteroizi (61%), imunomodulatoare (azatioprină sau 6-mercaptopurină) (32%) și aminosalicilați (75%). Treizeci și doi la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat, pierdere de răspuns sau intoleranță la un tratament cu blocant TNF. La săptămâna 6, scorul median Mayo a fost de opt în grupul ENTYVIO la fiecare opt săptămâni, în grupul ENTYVIO la fiecare patru săptămâni și în grupul placebo. Pacienților care au obținut un răspuns clinic în Săptămâna 6 și care primeau corticosteroizi li s-a cerut să înceapă un regim de întrerupere a tratamentului cu corticosteroizi în Săptămâna 6.

În Studiul II privind UC, un procent mai mare de pacienți din grupurile tratate cu ENTYVIO, comparativ cu placebo, au obținut o remisiune clinică în Săptămâna 52 și au menținut răspunsul clinic (răspuns clinic atât în Săptămâna 6, cât și în Săptămâna 52) (Tabelul 5). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupurile tratate cu ENTYVIO, comparativ cu placebo, au fost în remisiune clinică atât la Săptămâna 6, cât și la Săptămâna 52 și au prezentat o îmbunătățire a aspectului endoscopic al mucoasei la Săptămâna 52 (Tabelul 5). În subgrupul de pacienți care au obținut un răspuns clinic în Săptămâna 6 și care primeau medicamente cu corticosteroizi la momentul inițial, o proporție mai mare de pacienți din grupurile tratate cu ENTYVIO comparativ cu placebo au renunțat la corticosteroizi și se aflau în remisiune clinică în Săptămâna 52 (Tabelul 5).

Sistemul de administrare a ENTYVIO la fiecare patru săptămâni nu a demonstrat un beneficiu clinic suplimentar față de sistemul de administrare la fiecare opt săptămâni de administrare. Regimul de dozare la fiecare patru săptămâni nu este regimul de dozare recomandat.

Tabelul 5. Proporția de pacienți care au îndeplinit criteriile de evaluare a eficacității la săptămâna 52* (Studiul II UC)

Criteriu de evaluare	Placebo† N=126	ENTYVIO la fiecare 8 săptămâni N=122	p-.valoare	Diferența de tratament și 95% CI
Remisiune clinică la Săptămâna 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Răspuns clinic atât în Săptămâna 6 cât și în Săptămâna 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei‡ în Săptămâna 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Remisiune clinică atât în Săptămâna 6 cât și în Săptămâna 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Remisiune clinică fără corticosteroizi§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Pacienții trebuie să fi obținut un răspuns clinic în Săptămâna 6 pentru a continua în Studiul II UC. Acest grup include pacienții care nu au fost în remisiune clinică în Săptămâna 6. † Grupul placebo include acei pacienți care au primit ENTYVIO în Săptămâna 0 și Săptămâna 2 și care au fost randomizați să primească placebo din Săptămâna 6 până în Săptămâna 52. ‡ Îmbunătățirea aspectului endoscopic al mucoasei: subscore Mayo endoscopic de 0 (boală normală sau inactivă) sau 1 (eritem, model vascular diminuat, friabilitate ușoară) în Săptămâna 52. § Remisiune clinică fără corticosteroizi: Evaluată în subgrupul de pacienți care primeau corticosteroizi la momentul inițial și care se aflau în răspuns clinic la Săptămâna 6 (n=72 pentru placebo și n=70 pentru ENTYVIO la fiecare opt săptămâni). Remisiunea clinică fără corticosteroizi a fost definită ca fiind proporția de pacienți din acest subgrup care au renunțat la corticosteroizi până la Săptămâna 52 și au fost în remisiune clinică la Săptămâna 52.

Studii clinice în boala Crohn

Siguranța și eficacitatea ENTYVIO au fost evaluate în cadrul a trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (Studiile CD I, II și III) la pacienți adulți cu boală Crohn (CD) moderat până la sever activă (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn de la 220 la 450).1

Pacienții înrolați în Statele Unite ale Americii (SUA) au avut în perioada anterioară de cinci ani un răspuns inadecvat sau intoleranță la tratamentul cu imunomodulatori (de ex, azatioprină, 6mercaptopurină sau metotrexat) și/sau un răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la unul sau mai multe blocante TNF. În afara SUA, tratamentul anterior cu corticosteroizi a fost suficient pentru înscriere dacă, în perioada anterioară de cinci ani, pacienții au fost dependenți de corticosteroizi (adică incapabili să reducă cu succes corticosteroizii fără o revenire a simptomelor de CD) sau au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la corticosteroizi.

Pacienții care au primit natalizumab vreodată în trecut și pacienții care au primit un blocant TNF în ultimele 30 până la 60 de zile au fost excluși de la înscriere. Nu a fost permisă utilizarea concomitentă a natalizumabului sau a unui blocant TNF.

Studiul CD I

În cadrul studiului CD I, 368 de pacienți au fost randomizați în mod dublu-orb (3:2) pentru a primi ENTYVIO 300 mg sau placebo prin perfuzie intravenoasă în Săptămâna 0 și Săptămâna 2. Evaluările eficacității au fost la Săptămâna 6. Dozele stabile concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi (doza de prednison ≤30 mg/zi sau echivalent) și imunomodulatoare (azatioprină, 6mercaptopurină sau metotrexat) au fost permise până în Săptămâna 6.

La momentul inițial, pacienții primeau corticosteroizi (49%), imunomodulatoare (azatioprină, 6mercaptopurină sau metotrexat) (35%) și/sau aminosalicilați (46%). Patruzeci și opt la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat, pierdere de răspuns sau intoleranță la un tratament cu blocant TNF. Șaptesprezece la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat, incapacitatea de a diminua sau intoleranță doar la un tratament anterior cu corticosteroizi (adică nu au primit anterior imunomodulatoare sau blocante TNF). Scorul median al scorului CDAI inițial a fost de 324 în grupul ENTYVIO și de 319 în grupul placebo.

În Studiul I cu privire la CD, un procent semnificativ din punct de vedere statistic mai mare de pacienți tratați cu ENTYVIO au obținut remisiune clinică (definită ca CDAI ≤150) în comparație cu placebo în Săptămâna 6 (Tabelul 6). Diferența în ceea ce privește procentul de pacienți care au demonstrat un răspuns clinic (definit ca o scădere cu ≥100 de puncte a scorului CDAI față de valoarea inițială), nu a fost totuși semnificativă din punct de vedere statistic la Săptămâna 6.

Studiul CD Trial II

În comparație cu studiul CD Trial I, studiul CD Trial II a înrolat un număr mai mare de pacienți care, în perioada anterioară de cinci ani, avuseseră un răspuns inadecvat, o pierdere a răspunsului sau intoleranță la unul sau mai multe blocante TNF (76%); aceasta a fost populația analizată primar. În cadrul Studiului II CD, 416 pacienți au fost randomizați în dublu-orb (1:1) pentru a primi fie ENTYVIO 300 mg, fie placebo în săptămânile 0, 2 și 6. Evaluările eficacității au fost la Săptămânile 6 și 10. A fost permisă administrarea concomitentă de aminosalicilați, corticosteroizi și imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină sau metotrexat) până în Săptămâna 10.

La momentul inițial, pacienții primeau corticosteroizi (54%), imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină sau metotrexat) (34%) și aminosalicilați (31%). Scorul median inițial CDAI a fost de 317 în grupul ENTYVIO și 301 în grupul placebo.

Pentru criteriul principal de evaluare (remisiune clinică la săptămâna 6), tratamentul cu ENTYVIO nu a determinat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic față de placebo (tabelul 6). Criteriile secundare de evaluare, inclusiv evaluările la Săptămâna 10, nu au fost testate deoarece criteriul principal de evaluare nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic.

Tabelul 6. Proporția de pacienți în remisiune clinică la Săptămâna 6 (Studiile CD I și II)

	Placebo	ENTYVIO	p-value	Diferența de tratament și 95% CI
Studiul CD I: Remisiune clinică* la săptămâna 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Remisiune clinică* la săptămâna 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Remisiune clinică: CDAI ≤150 † Populația de analiză primară pentru studiul II cu CD a fost reprezentată de pacienții care au avut un răspuns inadecvat, pierdere de răspuns sau intoleranță la unul sau mai multe blocante TNF (76% din populația totală) ‡ Valoare p ajustată pentru comparații multiple ale celor două criterii de evaluare primare § NS: Nesemnificativ (Punctele finale secundare, inclusiv evaluările din Săptămâna 10, nu au fost testate deoarece punctul final primar al Studiului II cu privire la CD nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic)

Studiul III cu privire la CD

Pentru a fi repartizați aleatoriu la tratament în Studiul III cu privire la CD, pacienții trebuiau să fi primit ENTYVIO și să fie în răspuns clinic (definit ca o scădere cu ≥70 de puncte a scorului CDAI față de valoarea inițială) în Săptămâna 6. Pacienții puteau proveni fie din Studiul I cu privire la CD, fie dintr-un grup care a primit ENTYVIO în regim deschis.

În Studiul III cu privire la CD, 461 de pacienți au fost randomizați în dublu-orb (1:1:1) la unul dintre următoarele regimuri începând cu Săptămâna 6: ENTYVIO 300 mg la fiecare opt săptămâni, ENTYVIO 300 mg la fiecare patru săptămâni sau placebo la fiecare patru săptămâni. Evaluările eficacității au fost la Săptămâna 52. A fost permisă administrarea concomitentă de aminosalicilați și corticosteroizi până în Săptămâna 52. Imunomodulatoarele concomitente (azatioprină, 6-mercaptopurină sau metotrexat) au fost permise în afara SUA, dar nu au fost permise dincolo de Săptămâna 6 în SUA.

La Săptămâna 6, pacienții primeau corticosteroizi (59%), imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină sau metotrexat) (31%) și aminosalicilați (41%). Cincizeci și unu la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat, pierdere de răspuns sau intoleranță la un tratament cu blocant TNF. La săptămâna 6, scorul median CDAI a fost de 322 în grupul ENTYVIO la fiecare opt săptămâni, de 316 în grupul ENTYVIO la fiecare patru săptămâni și de 315 în grupul placebo. Pacienților care au obținut un răspuns clinic (scădere ≥70 a scorului CDAI față de valoarea inițială) în Săptămâna 6 și care primeau corticosteroizi li s-a cerut să înceapă un regim de întrerupere a tratamentului cu corticosteroizi în Săptămâna 6.

În Studiul III cu CD, un procent mai mare de pacienți din grupurile tratate cu ENTYVIO comparativ cu placebo au fost în remisiune clinică (definită ca scor CDAI ≤150) în Săptămâna 52. Un procent mai mare de pacienți din grupurile tratate cu ENTYVIO comparativ cu placebo au avut un răspuns clinic (definit ca o scădere ≥100 a scorului CDAI față de valoarea inițială) la Săptămâna 52 (Tabelul 7). În subgrupul de pacienți care primeau corticosteroizi la momentul inițial și care se aflau în răspuns clinic la Săptămâna 6 (definit ca o scădere ≥70 a scorului CDAI față de momentul inițial), o proporție mai mare de pacienți din grupurile tratate cu ENTYVIO comparativ cu placebo au renunțat la corticosteroizi până la Săptămâna 52 și se aflau în remisiune clinică la Săptămâna 52 (Tabelul 7).

Sistemul de administrare a ENTYVIO la fiecare patru săptămâni nu a demonstrat un beneficiu clinic suplimentar față de sistemul de administrare la fiecare opt săptămâni de administrare. Regimul de dozare la fiecare patru săptămâni nu este regimul de dozare recomandat.

Tabelul 7. Proporția de pacienți care au îndeplinit criteriile de evaluare a eficacității la săptămâna 52* (Studiu CD III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO la fiecare 8 săptămâni N=154	p-.valoare	Diferența de tratament și 95% CI
Remisiune clinic㇠la Săptămâna 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Răspuns clinic§ la Săptămâna 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Remisiune clinică fără corticosteroizi#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Acest grup include pacienții care nu au fost în remisiune clinică în Săptămâna 6. Pacienții trebuie să fi obținut un răspuns clinic (definit ca o scădere ≥70 a CDAI față de valoarea inițială) în Săptămâna 6 pentru a continua în Studiul III cu CD. † Grupul placebo include acei pacienți care au primit ENTYVIO în Săptămâna 0 și Săptămâna 2 și au fost randomizați să primească placebo din Săptămâna 6 până în Săptămâna 52 ‡ Remisiune clinică: CDAI ≤150 § Răspuns clinic: scăderea cu ≥100 a CDAI față de valoarea inițială # Remisiune clinică fără corticosteroizi: Evaluat în subgrupul de pacienți care primeau corticosteroizi la momentul inițial și care au fost în răspuns clinic (definit ca o scădere ≥70 a CDAI față de momentul inițial) la Săptămâna 6 (n=82 pentru placebo și n=82 pentru ENTYVIO la fiecare opt săptămâni). Remisiunea clinică fără corticosteroizi a fost definită ca proporția de pacienți din acest subgrup care au întrerupt corticosteroizii până la Săptămâna 52 și au fost în remisiune clinică la Săptămâna 52.