FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Darifenacina este un antagonist competitiv al receptorilor muscarinici. Receptorii muscarinici joacă un rol important în mai multe funcții majore mediate colinergic, inclusiv contracțiile musculaturii netede a vezicii urinare și stimularea secreției salivare.
Studii in vitro folosind subtipuri de receptori muscarinici recombinanți umani arată că darifenacina are o afinitate mai mare pentru receptorul M3 decât pentru ceilalți receptori muscarinici cunoscuți (afinitate de 9 și de 12 ori mai mare pentru M3 în comparație cu M1 și, respectiv, M5, și afinitate de 59 de ori mai mare pentru M3 în comparație cu M2 și M4). Receptorii M3 sunt implicați în contracția musculaturii netede a vezicii urinare și a mușchiului neted gastrointestinal uman, în producția de salivă și în funcția sfincterului irisului. Efectele adverse ale medicamentelor, cum ar fi uscăciunea gurii, constipația și vederea anormală, pot fi mediate prin efecte asupra receptorilor M3 din aceste organe.
Farmacodinamică
În trei studii cistometrice efectuate la pacienți cu contracții voluntare ale detrusorului, creșterea capacității vezicii urinare a fost demonstrată prin creșterea pragului de volum pentru contracțiile instabile și scăderea frecvenței contracțiilor instabile ale detrusorului după tratamentul cu Enablex. Aceste constatări sunt în concordanță cu o acțiune antimuscarinică asupra vezicii urinare.
Electrofiziologie
Efectul unui tratament de șase zile cu 15 mg și 75 mgEnablex asupra intervalului QT/QTc a fost evaluat într-un studiu cu doze multiple, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo și controlat cu substanță activă (moxifloxacină 400 mg), cu design de brațe paralele, la 179 de adulți sănătoși (44% bărbați, 56% femei) cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani.Subiecții au inclus 18% metabolizatori slabi (PMs) și 82% metabolizatori extensivi (EMs). Intervalul QT a fost măsurat pe o perioadă de 24 de ore, atât în predozare, cât și în stare staționară. Doza Enablex de 75 mg a fost aleasă pentru că astfel se obține o expunere similară cu cea observată la metabolizatorii slabi ai CYP2D6 cărora li s-a administrat cea mai mare doză recomandată (15 mg) de darifenacină în prezența unui inhibitor puternic al CYP3A4. La dozele studiate, Enablex nu a determinat o prelungire a intervalului QT/QTc în niciun moment în timpul stării de echilibru, în timp ce tratamentul cu moxifloxacinăa determinat o creștere medie a QTcF față de valoarea inițială de aproximativ 7,0 msec în comparație cu placebo. În acest studiu, dozele de darifenacină de 15 mg și 75 mg au demonstrat o modificare medie a frecvenței cardiace de 3,1 și, respectiv, 1,3 bpm, în comparație cu placebo. Cu toate acestea, în studiile clinice de eficacitate și siguranță, modificarea medianei frecvenței cardiace în urma tratamentului cu Enablex nu a fost diferită față de placebo.
Farmacocinetică
Absorbție
După administrarea orală a Enablex la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime de darifenacină sunt atinse la aproximativ șapte ore după administrarea mai multor doze, iar concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în a șasea zi de la administrare. Evoluția medie (SD) în timp a stării de echilibru pentruEnablex 7,5 mg și 15 mg comprimate cu eliberare prelungită este descrisă în figura 1.
Figura 1 : Profilul mediu (SD) al concentrației plasmatice în timp a darifenacinei în stare de echilibru pentru Enablex 7.5 mg și 15 mg la voluntari sănătoșiIncluzând atât EM și PM ale CYP2D6*
*Include 95 EM și 6 PM pentru7.5 mg; 104 EM și 10 PM pentru 15 mg.
În tabelul 3 este prezentat un rezumat al parametrilor farmacocinetici medii (deviație standard, DS) în stare de echilibru pentru Enablex 7,5 mg și 15 mg comprimate cu eliberare prelungită în EM și PM de CYP2D6.
Tabel 3: Parametrii farmacocinetici medii (DS) în stare de echilibru din Enablex 7.5 mg și 15 mg extins.Release Tablets Based onPooled Data by Predicted CYP2D6 Phenotype
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | ||
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9,99 | 6,58 | 6,71 | 7,40d | |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Aria sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pentru 24h; Cmax = Concentrația plasmatică maximă observată; Cavg = Concentrația plasmatică medie la starea de echilibru; Tmax = Timpul de apariție a Cmax; t½ = Timpul de înjumătățire prin eliminare terminală. în ceea ce privește EM și PM . |
|||||||||||
Biodisponibilitatea medie orală a Enablex în EM în stare de echilibru este estimată la 15% și 19% pentru comprimatele de 7,5 mg și, respectiv, 15 mg.
Efectul alimentelor
În urma administrării unei singure doze de Enablex cu alimente, ASC a darifenacinei nu a fost afectată, în timp ce Cmax a crescut cu22% și Tmax a fost scurtat cu 3,3 ore. Nu există nici un efect al alimentelor asupra farmacocineticii dozelor multiple de Enablex.
Distribuție
Darifenacina este legată în proporție de aproximativ 98% de proteinele plasmatice (în principal de alfa-1-acid-glicoproteina). Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vss) este estimat la 163 L.
Metabolism
Darifenacina este metabolizată în mod extensiv de către ficat în urma administrării pe cale orală.
Metabolismul este mediat de enzimele citocrom P450 CYP2D6și CYP3A4. Cele trei căi metabolice principale sunt următoarele:
- monohidroxilarea în inelul dihidrobenzofuranic;
- deschiderea inelului dihidrobenzofuranic;
- N-dealchilarea azotului pirrolidinic.
Produsele inițiale ale căilor de hidroxilare și N-dealchilare sunt principalii metaboliți circulanți, dar este puțin probabil ca aceștia să contribuie în mod semnificativ la efectul clinic global aldarifenacinei.
Variabilitatea metabolismului
Un subgrup de indivizi (aproximativ 7% caucazieni și2% afro-americani) sunt metabolizatori slabi (PMs) ai medicamentelor metabolizate de CYP2D6. indivizii cu activitate normală a CYP2D6 sunt numiți metabolizatori extensivi (EMs). Metabolismul darifenacinei la PMs va fi mediat în principal prin intermediul CYP3A4. Rapoartele darifenacinei (PM versus EM) pentru Cmax și ASCîn urma administrării darifenacinei 15 mg o dată pe zi la starea de echilibru au fost de 1,9 și, respectiv, 1,7,
Excreție
În urma administrării unei doze orale de soluție de 14C-darifenacină la voluntari sănătoși, aproximativ 60% din radioactivitate a fostrecuperată în urină și 40% în fecale. Doar un procent mic din doza excretată a fost darifenacină neschimbată (3%). Clearance-ul estimat al darifenacinei este de 40 L/h pentru EM și de 32 L/h pentru PM. Timpul de înjumătățire prin eliminare a darifenacineiîn urma administrării cronice este de aproximativ 13 până la 19 ore.
Interacțiuni medicamentoase
Efectele altor medicamente asupra darifenacinei
Metabolismul darifenacinei este mediat în principal de enzimele citocrom P450 CYP2D6 și CYP3A4. Prin urmare, inductorii CYP3A4 sauinhibitorii oricăreia dintre aceste enzime pot modifica farmacocinetica darifenacinei.
Inhibitori ai CYP3A4: Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă,atunci când o doză de 7,5 mg o dată pe zi de Enablex a fost administrată până la starea de echilibru și coadministrată cu puternicul inhibitor CYP3A4 ketoconazol 400 mg, Cmax meandarifenacină a crescut la 11,2 ng/mL pentru EM (n = 10) și 55,4 ng/mL pentru un subiect PM (n = 1). ASC medie a crescut la 143 și 939 ng-h/mL pentru EMs șipentru un subiect PM, respectiv. Atunci când o doză zilnică de 15 mg de Enablex a fost administrată cu ketoconazol, Cmax medie a darifenacinei a crescut la 67,6 ng/mL și 58,9 ng/mLpentru EM (n = 3) și, respectiv, pentru un subiect PM (n = 1). ASC medie a crescut la 1110 și 931 ng-h/mL pentru EM și, respectiv, pentru un subiect PM .
Cmax și ASC medii ale darifenacinei în urma administrării de 30 mg o dată pe zi la starea de echilibru au fost cu 128% și, respectiv, 95% mai mari, înprezența unui inhibitor moderat al CYP3A4, eritromicina. Administrarea concomitentă deluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A4 și darifenacină 30 mg o dată pe zi la starea de echilibru a crescut Cmax și ASC ale darifenacinei cu 88% și, respectiv, 84% .
Mediile Cmax și ASC ale darifenacinei în urma administrării a 30 mg o dată pe zi la starea de echilibru au fost cu 42% și, respectiv, 34% mai mari, în prezențacimetidinei, un inhibitor mixt al enzimei CYP P450.
Inhibitori ai CYP2D6: Expunerea la darifenacină în urma administrării a 30 mg o dată pe zi la starea de echilibru a fost cu 33% mai mare în prezența puternicului inhibitorCYP2D6 paroxetină 20 mg.
Efectele darifenacinei asupra altor medicamente
Studii in vitro: Pe baza studiilor in vitro pemicrosomale umane, nu se așteaptă ca Enablex să inhibe CYP1A2 sau CYP2C9 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Studii in vivo: Potențialul ca dozele clinice de Enablex să acționeze ca inhibitori ai substraturilor CYP2D6 sau CYP3A4 a fost investigatîn studii specifice de interacțiune medicamentoasă.
Substanțe CYP2D6: Cmax și ASC medii aleimipraminei, un substrat al CYP2D6, au fost crescute cu 57% și, respectiv, 70%, înprezența darifenacinei în stare de echilibru 30 mg o dată pe zi. Media Cmax șiAUC ale desipraminei, metabolitul activ al imipraminei, au fost crescute cu 260%.
Substraturile CYP3A4: Darifenacina (30 mg pe zi)coadministrată cu o singură doză orală de midazolam 7,5 mg a dus la o creștere cu 17% a expunerii la midazolam.
Contraceptive orale combinate: Darifenacina (10 mg de trei ori pe zi) nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii unui contraceptiv oral combinat care conține levonorgestrel (0,15 mg) și etinilestradiol(0,03 mg).
Warfarină: Darifenacina nu a avut nici un efect semnificativ asupra timpului de protrombină atunci când o doză unică de warfarină 30 mg a fost administrată împreună cudarifenacina (30 mg zilnic) la starea de echilibru.
Digoxină: Darifenacina (30 mg zilnic) coadministratăcu digoxină (0,25 mg) la starea de echilibru a determinat o creștere cu 16% a expunerii la digoxină .
Farmacocinetică la populații speciale
Vârstă: O analiză farmacocinetică populațională a datelor pacienților a indicat o tendință de scădere a clearance-ului darifenacinei odată cu vârsta (6% pe decadă în raport cu o vârstă mediană de 44 de ani). În urma administrării deEnablex 15 mg o dată pe zi, expunerea darifenacinei la starea de echilibru a fost cu aproximativ 12% până la 19% mai mare la voluntarii cu vârsta cuprinsă între 45 și 65 de aniîn comparație cu voluntarii mai tineri cu vârsta cuprinsă între 18 și 44 de ani .
Pediatrie: Farmacocinetica Enablex nu a fost studiată la populația pediatrică .
Gender: Parametrii PK au fost calculați pentru 22 bărbațiși 25 femei voluntari sănătoși. Darifenacina Cmax și ASC la starea de echilibru au fostaproximativ cu 57% până la 79% și 61% până la 73% mai mari la femei decât la bărbați,respectiv .
Insuficiență renală: Un studiu efectuat la subiecți cu grade variate de insuficiență renală (clearance-ul creatininei între 10 și 136 ml/min)cărora li s-a administrat Enablex 15 mg o dată pe zi până la starea de echilibru nu a demonstrat o relație clară între funcția renală și clearance-ul darifenacinei .
Insuficiență hepatică: Farmacocinetica Enablex a fostinvestigată la subiecți cu afectare ușoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B)a funcției hepatice cărora li s-a administrat Enablex 15 mg o dată pe zi până la starea de echilibru.Afectarea hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii darifenacinei.Cu toate acestea, legarea proteică a darifenacinei a fost afectată de afectarea hepatică moderată. După ajustarea pentru legarea proteinelor plasmatice, expunerea la darifenacină nelegată a fost estimată a fi de 4,7 ori mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată decât la subiecții cu funcție hepatică normală. Subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) nu au fost studiați .
Studii clinice
Comprimatele Enablex cu eliberare prelungită au fost evaluate pentru tratamentul pacienților cu vezică hiperactivă cu simptome de urgență, incontinență urinară de urgență și frecvență urinară crescută în trei studii randomizate, cu doză fixă, controlate cu placebo, multicentrice, dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni (studiile 1, 2 și 3) și un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, multicentric, de dozare (studiul 4). Pentru eligibilitatea studiului în toate cele patru studii, pacienții cu simptome de vezică hiperactivă timp de cel puțin șase luniau trebuit să demonstreze cel puțin opt micțiuni și cel puțin un episod de urgență urinară pe zi și cel puțin cinci episoade de incontinență urinară de urgență pe săptămână. Majoritatea pacienților au fost de culoare albă (94%) și de sex feminin (84%), cu o vârstă medie de 58 de ani, cu un interval de la 19 la 93 de ani. Treizeci și trei la sută dintre pacienți aveau o vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani. Acestecaracteristici au fost bine echilibrate între grupurile de tratament. Populația studiată a inclus atât pacienți naivi care nu primiseră anterior farmacoterapie pentru vezica hiperactivă (60%), cât și cei care primiseră (40%).
Tabelul 4 prezintă datele de eficacitate colectate din jurnalele de golire de 7 sau 14 zile în cele trei studii controlate cu placebo cu doză fixă la 1.059 de pacienți tratați cu placebo, 7,5 mg sau 15 mg o dată pe zi Enablex timp de 12săptămâni. În toate cele trei studii s-a observat o scădere semnificativă a criteriului principal de evaluare, modificarea față de valoarea inițială a mediei săptămânale a episoadelor de incontinență urinară de urgență, în toate cele trei studii. Datele sunt, de asemenea, prezentate pentru două criterii secundare de evaluare, modificarea față de valoarea inițială a numărului mediu de micțiuni pe zi (frecvența urinară) și modificarea față de valoarea inițială a volumului mediu eliminat la fiecare micțiune.
Tabel 4: Diferența dintre Enablex (7.5 mg, 15 mg)și Placebo pentru Schimbarea din Săptămâna 12 față de valoarea inițială (Studiile 1, 2 și 3)
| Studiul 1 | Studiul 2 | Studiul 3 | ||||||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |||||
| Nr. de pacienți înscriși | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 109 | 112 | 115 | ||
| Episoade de incontinență urinară pe săptămână | ||||||||||||
| Mediana de bază | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | ||||
| Modificare mediană față de linia de bază | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | ||||
| Diferența medie față de placebo | -1,5* | -2,1* | – | -2,8* | -4,3* | – | – | -2.4* | – | |||
| Micțiuni pe zi | ||||||||||||
| Mediana Baseline | 10,1 | 10,1 | 10,1 | 10,1 | 10,3 | 11,0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | |||
| Variație medie față de valoarea de referință | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.7 | -1.9 | -1,1 | -1,9 | -1,2 | |||
| Diferența medie față de Placebo | -0,8* | -0,9* | – | -0,5 | -0.7* | – | -0.5 | – | ||||
| Volumul de urină eliminat la fiecare voalare (ml) | ||||||||||||
| Mediu de bază | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | ||||
| Schimbare medie față de valoarea inițială | 14,9 | 30,9 | 7,6 | 16,8 | 23,6 | 7,1 | 26,7 | 4.6 | ||||
| Diferența medie față de Placebo | 9,1* | 20,7* | – | 9,2 | 16.6* | – | 20,1* | – | ||||
| *Indică o diferență semnificativă din punct de vedere statistic față deplacebo (p mai mic de 0.05, testul Wilcoxon rank-sum) | ||||||||||||
Tabelul 5 prezintă datele de eficacitate din studiul de dozare-tratament la 395 de pacienți care au primit inițial 7,5 mg Enablex sau placebo zilniccu opțiunea de a crește la 15 mg Enablex sau placebo zilnic după două săptămâni.
Tabelul 5: Diferența dintre Enablex (7,5 mg/15 mg) șiPlacebo pentru modificarea din Săptămâna 12 față de valoarea inițială (Studiul 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | ||||
| Nu. de pacienți T reați | 268 | 127 | |||
| Episoade de incontinență urinară pe săptămână | |||||
| Mediana de bază | 16.0 | 14,0 | |||
| Variație medie de la linia de bază | -8.2 | -6,0 | |||
| Diferența mediană față de Placebo | -1,4* | – | |||
| Micțiuni pe zi | |||||
| Diferența mediană față de Baseline | 9.9 | 10,4 | |||
| Schimbare medie față de valoarea inițială | -1,9 | -1,0 | |||
| Diferență medie față de Placebo | * ,8 0. – | – | |||
| Volumul de urină eliminat per vid (ml) | |||||
| Mediana de bază | 173,7 | 177.2 | |||
| Variație medie față de valoarea inițială | 18,8 | 6,6 | |||
| Diferență medie față de Placebo | 13.3 * | – | |||
| *Indică o diferență semnificativă din punct de vedere statistic față deplacebo (p mai mic de 0.05, testul Wilcoxon rank-sum) | |||||
După cum se observă în figurile 2 a, 2b și 2c, s-au observat reduceri ale numărului de episoade de incontinență de urgență pe săptămână în primele două săptămâni la pacienții tratați cu Enablex 7,5 mg și 15 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Mai mult, aceste efecte s-au menținut pe toată perioada de tratament de 12 săptămâni.
Figurile 2a, 2b, 2c. Schimbarea mediană față de valoarea inițială la săptămânile 2, 6, 12 pentru numărul de episoade de incontinență de urgență pe săptămână (studiile 1, 2și 3)
