Atenționări
Inclus ca parte a secțiunii PRECAUȚII.
PRECAUȚII
Toxicitate fetală
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei însărcinate. Utilizarea medicamentelor care acționează asupra sistemului renină-angiotensină în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină reduce funcția renală a fătului și crește morbiditatea și decesul fetal și neonatal. Oligohidramniosul rezultat poate fi asociat cu hipoplazia pulmonară fetală și deformări scheletice. Potențialele efecte adverse neonatale includ hipoplazia craniană, anurie, hipotensiune arterială, insuficiență renală și deces. Atunci când se detectează sarcină, întrerupeți Edarbyclor cât mai curând posibil .
Clortalidona
Thiazidele traversează bariera placentară și apar în sângele cordonului. Reacțiile adverse includ icter fetal sau neonatal și trombocitopenie.
Hipotensiune arterială la pacienții cu deficit de volum sau de sare
La pacienții cu un sistem renină-angiotensină activat, cum ar fi pacienții cu deficit de volum sau de sare (de exemplu, cei tratați cu doze mari de diuretice), poate apărea hipotensiune arterială simptomatică după inițierea tratamentului cu Edarbyclor. Astfel de pacienți nu sunt probabil candidați buni pentru a începe tratamentul cu mai multe medicamente; prin urmare, corectați volumul înainte de administrarea Edarbyclor. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal și, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă de soluție salină normală. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicație pentru continuarea tratamentului, care, de obicei, poate fi continuat fără dificultate odată ce tensiunea arterială s-a stabilizat.
Funcție renală deficitară
Edarbyclor
Supravegheați în caz de înrăutățire a funcției renale la pacienții cu insuficiență renală. Luați în considerare reținerea sau întreruperea tratamentului cu Edarbyclor dacă devine evidentă o insuficiență renală progresivă.
Azilsartan Medoxomil
Ca o consecință a inhibării sistemului renină-angiotensină, pot fi anticipate modificări ale funcției renale la persoanele sensibile tratate cu Edarbyclor. La pacienții a căror funcție renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă, stenoză a arterelor renale sau depleție de volum), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și blocante ale receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie sau azotemie progresivă și, rareori, cu insuficiență renală acută și deces. Rezultate similare pot fi anticipate la pacienții tratați cu Edarbyclor .
În studiile cu inhibitori ECA la pacienții cu stenoză unilaterală sau bilaterală a arterelor renale, au fost raportate creșteri ale creatininei serice sau ale azotului ureic din sânge. Nu a existat o utilizare pe termen lung a azilsartan medoxomil la pacienții cu stenoză unilaterală sau bilaterală a arterei renale, dar se așteaptă rezultate similare.
Clortalidonă
La pacienții cu afecțiuni renale, clortalidona poate precipita azotemia. Dacă devine evidentă o insuficiență renală progresivă, indicată de creșterea azotului ureic din sânge, luați în considerare reținerea sau întreruperea tratamentului diuretic.
Dezechilibre electrolitice serice
Diureticele tiazidice pot determina hiponatremie și hipokaliemie. Medicamentele care inhibă sistemul renină angiotensină pot determina hiperkaliemie. Hipokaliemia este o reacție adversă dependentă de doză care poate apărea cu clortalidona. Administrarea concomitentă de digitalice poate exacerba efectele adverse ale hipopotasemiei. Monitorizați periodic electroliții serici.
Edarbyclor atenuează hipopotasemia asociată cu clortalidona. La pacienții cu niveluri normale de potasiu la momentul inițial, 1,7% dintre pacienții tratați cu Edarbyclor, 0,9% dintre pacienții tratați cu azilsartan medoxomil și 13,4% dintre pacienții tratați cu clortalidonă au trecut la valori scăzute ale potasiului (mai puțin de 3.4 mmol/L).
Hiperuricemie
Clortalidonă
La anumiți pacienți cărora li se administrează clortalidonă sau alte diuretice tiazidice poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată guta francă.
Informații privind consilierea pacienților
Vezi etichetarea aprobată de FDA pentru pacienți (INFORMAȚII PENTRU PACIENȚI).
Dispuneți pacienților că, dacă omit o doză, trebuie să o ia mai târziu în aceeași zi, dar să nu dubleze doza în ziua următoare.
Gestație
Dispuneți pacienților de sex feminin cu potențial fertil despre consecințele expunerii la Edarbyclor în timpul sarcinii. Discutați opțiunile de tratament cu femeile care intenționează să rămână însărcinate. Spuneți pacientelor să raporteze sarcinile medicilor lor cât mai curând posibil.
Hipotensiune arterială simptomatică
Aconsiliați pacienții să raporteze senzația de amețeală. Sfătuiți pacienții, dacă apare sincopa, să ceară cuiva să sune la medic sau să solicite asistență medicală și să întrerupă Edarbyclor.
Informați pacienții că deshidratarea datorată transpirației excesive, vărsăturilor sau diareei poate duce la o scădere excesivă a tensiunii arteriale. Informați pacienții să se consulte cu furnizorul lor de servicii medicale dacă apar aceste simptome.
Toxicologie nonclinică
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate, mutagenitate sau fertilitate cu combinația azilsartan medoxomil și clortalidonă sau cu clortalidonă singură. Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate pentru azilsartan medoxomil, azilsartan și M-II.
Azilsartan Medoxomil
Carcinogeneză
Azilsartan medoxomil nu a fost carcinogen atunci când a fost evaluat în studii de 26 de săptămâni la șoareci transgenici (Tg.rasH2) și de 2 ani la șobolani. Cele mai mari doze testate (450 mg azilsartan medoxomil/kg/zi la șoarece și 600 mg azilsartan medoxomil/kg/zi la șobolan) au produs expuneri la azilsartan care sunt de 12 (șoareci) și 27 (șobolani) ori mai mari decât expunerea medie la azilsartan la om având în vedere doza maximă recomandată la om (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/zi). M-II nu a fost cancerigenă atunci când a fost evaluată în studii de 26 de săptămâni la șoareci Tg.rasH2 și de 2 ani la șobolani. Cele mai mari doze testate (aproximativ 8000 mg M-II/kg/zi (masculi) și 11.000 mg M-II/kg/zi (femele) la șoarece și 1000 mg M-II/kg/zi (masculi) și până la 3000 mg M-II/kg/zi (femele) la șobolan) au produs expuneri care sunt, în medie, de aproximativ 30 (șoareci) și 7 (șobolani) ori mai mari decât expunerea medie la M-II la om la MRHD.
Mutageneză
Clortalidona nu a demonstrat nici un potențial de efecte mutagene la concentrații necitotoxice și se consideră că nu prezintă un risc mutagene pentru oameni.
Azilsartanul medoxomil, azilsartanul și M-II au fost pozitive pentru aberații structurale în testul citogenic la plămânul de hamster chinezesc. În acest test, s-au observat aberații cromozomiale structurale cu pro-medicamentul, azilsartan medoxomil, fără activare metabolică. Fracțiunea activă, azilsartan, a fost, de asemenea, pozitivă în acest test, atât cu cât și fără activare metabolică. Principalul metabolit uman, M-II, a fost, de asemenea, pozitiv în acest test în timpul unui test de 24 de ore fără activare metabolică.
Azilsartanul medoxomil, azilsartanul și M-II au fost lipsiți de potențial genotoxic în testul Ames de mutație inversă cu Salmonella typhimurium și Escherichia coli, testul de mutație directă in vitro pe celule ovariene de hamster chinezesc, testul de mutație in vitro pe gena limfomului de șoarece (tk), testul de sinteză neprogramată a ADN ex vivo și testul de micronucleare in vivo în măduva osoasă de șoarece și/sau șobolan.
Împiedicarea fertilității
Clortalidona la o doză de 100 mg/kg nu a avut niciun efect asupra fertilității la șobolani. Nu a existat niciun efect al azilsartan medoxomilului asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele la doze orale de până la 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/zi . Fertilitatea șobolanilor, de asemenea, nu a fost afectată la doze de până la 3000 mg M-II/kg/zi.
Utilizare la populații specifice
Fertilitatea gravidelor
Rezumat al riscurilor
Edarbyclor poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat la o femeie gravidă. Utilizarea medicamentelor care acționează asupra sistemului renină-angiotensină în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină reduce funcția renală fetală și crește morbiditatea și decesul fetal și neonatal (vezi pct. Considerații clinice). Majoritatea studiilor epidemiologice care examinează anomaliile fetale după expunerea la utilizarea antihipertensivelor în primul trimestru nu au distins medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină de alți agenți antihipertensivi.
Când se detectează o sarcină, întrerupeți Edarbyclor cât mai curând posibil.
Nu se cunoaște riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan pentru populația indicată. Toate sarcinile au un risc de fond de malformații congenitale, pierderi sau alte rezultate adverse. În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2-4% și, respectiv, 15-20%.
Considerații clinice
Risc matern și/sau embrionar/fetal asociat bolii
Hipertensiunea arterială în timpul sarcinii crește riscul matern de preeclampsie, diabet gestațional, naștere prematură și complicații la naștere (de ex, necesitatea operației cezariene și hemoragie post-partum). Hipertensiunea crește riscul fetal de restricție a creșterii intrauterine și de deces intrauterin. Femeile gravide cu hipertensiune arterială trebuie monitorizate cu atenție și tratate corespunzător.
Reacții adverse fetale/neonatale
Oligohidramnios la femeile gravide care utilizează medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină în al doilea și al treilea trimestru poate avea ca rezultat următoarele: reducerea funcției renale fetale care duce la anurie și insuficiență renală, hipoplazie pulmonară fetală, deformări scheletice, inclusiv hipoplazie craniană, hipotensiune arterială și deces.
Realizați examinări ecografice seriale pentru a evalua mediul intraamniotic. Testele fetale pot fi adecvate, în funcție de săptămâna de sarcină. Cu toate acestea, pacienții și medicii trebuie să fie conștienți de faptul că oligohidramniosul poate să nu apară decât după ce fătul a suferit leziuni ireversibile. Urmăriți îndeaproape sugarii cu antecedente de expunere in utero la Edarbyclor pentru hipotensiune, oligurie și hiperkaliemie. La nou-născuții cu antecedente de expunere in utero la Edarbyclor, dacă apare oligurie sau hipotensiune arterială, susțineți tensiunea arterială și perfuzia renală. Pot fi necesare transfuzii de schimb sau dializă ca mijloc de inversare a hipotensiunii și/sau de substituire a funcției renale perturbate.
Clortalidona
Tiazidele traversează placenta, iar utilizarea tiazidelor în timpul sarcinii este asociată cu un risc de icter fetal sau neonatal, trombocitopenie și posibil alte reacții adverse care au apărut la adulți.
Date
Date la animale
Edarbyclor
Profilele de siguranță ale monoterapiei cu azilsartan medoxomil și clortalidonă au fost stabilite individual. Pentru a caracteriza profilul toxicologic pentru Edarbyclor, s-a efectuat un studiu de toxicitate cu doze repetate timp de 13 săptămâni la șobolani. Rezultatele acestui studiu au indicat că administrarea combinată de azilsartan medoxomil, M-II și clortalidonă a dus la creșterea expunerii la clortalidonă. Toxicitatea mediată farmacologic, inclusiv suprimarea creșterii în greutate corporală și scăderea consumului de hrană la șobolanii masculi, precum și creșteri ale azotului ureic din sânge la ambele sexe, a fost intensificată prin administrarea concomitentă de azilsartan medoxomil, M-II și clortalidonă. Cu excepția acestor constatări, în acest studiu nu au existat efecte sinergice din punct de vedere toxicologic.
Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șobolani, nu s-a constatat teratogenitate sau creștere a mortalității fetale la puii de mame care au primit concomitent azilsartan medoxomil, M-II și clortalidonă la doze toxice pentru mamă.
Azilsartan Medoxomil
Toxicologie reproductivă
În studiile de dezvoltare peri și postnatală la șobolani, au fost observate efecte adverse asupra viabilității puilor, erupție întârziată a incisivilor și dilatare a pelvisului renal împreună cu hidronefroză atunci când azilsartan medoxomil a fost administrat la șobolani gestanți și care alăptează la doze de 1,2 ori mai mari decât MRHD pe bază de mg/m². Studiile de toxicitate asupra reproducerii au indicat că azilsartanul medoxomil nu a fost teratogen atunci când a fost administrat la doze orale de până la 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/zi la șobolani gestanți (de 122 de ori mai mare decât MRHD pe bază de mg/m²) sau până la 50 mg azilsartan medoxomil/kg/zi la iepuri gestanți (de 12 ori mai mare decât MRHD pe bază de mg/m²). De asemenea, M-II nu a fost teratogen la șobolani sau iepuri la doze de până la 3 000 mg MII/kg/zi. Azilsartanul a traversat placenta și a fost găsit în fetușii șobolanilor gestanți și a fost excretat în laptele șobolanilor care alăptează.
Clortalidona
Toxicologie reproductivă: S-au efectuat studii de reproducere la șobolan și iepure la doze de până la 420 de ori mai mari decât doza umană și nu au evidențiat nici o dovadă de afectare a fătului. Tiazidele traversează bariera placentară și apar în sângele din cordonul ombilical.
Lactație
Rezumat al riscului
Există informații limitate cu privire la prezența azilsartanului în laptele uman, la efectele asupra sugarului alăptat sau la efectele asupra producției de lapte. Azilsartanul este prezent în laptele de șobolan. Diureticele de tip tiazidă, cum ar fi clortalidona, sunt excretate în laptele uman. Din cauza potențialului de efecte adverse asupra sugarului care alăptează, sfătuiți femeia care alăptează că alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu Edarbyclor.
Utilizare pediatrică
Siguranța și eficacitatea Edarbyclor la pacienții pediatrici cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Utilizare geriatrică
Edarbyclor
Nu este necesară ajustarea dozei cu Edarbyclor la pacienții vârstnici. Din totalul pacienților care au participat la studii clinice cu Edarbyclor, 24% au fost vârstnici (65 de ani sau mai mult); 5,7% au avut vârsta de 75 de ani și mai mult. Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici și pacienții mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a unor persoane în vârstă.
Insuficiență renală
Edarbyclor
Siguranța și eficacitatea Edarbyclor la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) nu au fost stabilite. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²) sau moderată (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²).
Clortalidonă
Clortalidona poate precipita azotemia.
Insuficiență hepatică
Azilsartan Medoxomil
Nu este necesară ajustarea dozei la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Azilsartan medoxomil nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă .
Clortalidona
Alterările minore ale echilibrului lichidian și electrolitic pot precipita coma hepatică la pacienții cu insuficiență hepatică sau boală hepatică progresivă.
.