Determinanții contractilității

Acest capitol este relevant pentru secțiunea G2(ii) din Programa primară CICM 2017, care solicită candidatului la examen să „definească componentele și factorii determinanți ai debitului cardiac”. În mod specific, acest capitol se concentrează pe contractilitatea cardiacă, elementul uitat și ignorat. Spre deosebire de post-sarcină și pre-sarcină, contractilitatea a apărut doar o singură dată în examene, și aceasta a fost la întrebarea 4 din a doua probă din 2012. „Descrieți pe scurt dP/dT, relația presiune volum sistolică finală (ESPV) și fracția de ejecție (EF)”, se cerea. Și „definiți contractilitatea miocardică”.

Rata de reușită a fost de 13,6%.

Fără să coboare la cel mai josnic nivel al discursului, după o scurtă pauză și câteva respirații profunde, autorul a putut recunoaște cu calm că, deși nu există o modalitate corectă de a testa cunoștințele cursantului despre o definiție care nu există, este totuși probabil rezonabil să se determine dacă acesta înțelege suficient de bine conceptele din jur pentru a le recombina în timpul unei întrebări cu răspuns scurt. Acest lucru acționează ca un fel de test de IQ, echivalent cu un exercițiu de rotație mentală. Dacă puteți sintetiza o definiție acceptabilă într-un interval de timp atât de scurt, trebuie să aveți cunoștințe substanțiale de fiziologie de fond și genul de chutspah încrezător și rapid de gândire care ar fi valoros pe secția de terapie intensivă.

În rezumat:

Există puține resurse bune pentru a ajuta cititorul să parcurgă acest subiect problematic. Muir & Hamlin (2020) prezintă o superbă vedere de ansamblu a principalelor probleme cu care se confruntă oricine încearcă să definească și să cuantifice contractilitatea cardiacă. Pentru autor, acest lucru a avut valoare prin același mecanism ca și vizitarea unui grup de sprijin, în sensul că a normalizat sentimentele de frustrare și confuzie ca o reacție naturală la acest subiect. Suntem cu toții aici pentru același motiv, păreau să spună ceilalți autori.

Definiția contractilității

Din cauza lipsei de consens științific în această privință, examinatorii par să dea propria lor definiție pentru contractilitate în notele surprinzător de cuprinzătoare pentru întrebarea 4 din a doua lucrare din 2012:

„Contractilitatea reprezintă performanța inimii la o anumită preîncărcare și postîncărcare. Este
modificarea forței izometrice de vârf (presiune izovolumică) la o lungime inițială dată a fibrelor (volum final
diastolic).”

Această definiție își are originea în Berne & Levy (p. 250 din ediția a 4-a), în sensul că a fost plagiată de acolo textual:

„Contractilitatea reprezintă performanța inimii la o preîncărcare și postîncărcare date și la o frecvență cardiacă constantă. Contractilitatea poate fi determinată experimental ca fiind variația forței izometrice de vârf (presiunea izovolumică) la o anumită lungime inițială a fibrelor (volum end-diastolic)”

Și știți că aceasta este o definiție oficială pentru că în manualul original apare cu majuscule stridente. Deși Berne & Levy nu se regăsește pe Lista oficială de lectură pentru CICM Partea I, intrarea privind contractilitatea din Pappano & Weir (p.78 din ediția a 10-a) este identică, un copy and paste direct. Deci, fie această definiție este deosebit de bună, fie editorii sunt deosebit de leneși. În ambele cazuri, se pare că stagiarii trebuie să memoreze această definiție specifică pentru primar.

Ca orice altceva în dimensiunea infernală deconcertantă a fiziologiei debitului cardiac, contractilitatea are mai multe alte definiții, dintre care niciuna nu este în mod clar superioară uneia dintre ele. Vincent & Hall (2012) ne-o oferă pe aceasta:

„Contractilitatea cardiacă poate fi definită ca fiind tensiunea dezvoltată și viteza de scurtare (adică „forța” de contracție) a fibrelor miocardice la o anumită preîncărcare și postîncărcare. Ea reprezintă o capacitate unică și intrinsecă a mușchiului cardiac de a genera o forță care este independentă de orice sarcină sau întindere aplicată.”

Surprins de lipsa de progres în acest domeniu în ultimii două sute de ani, Muir & Hamlin (2020) s-a retras în etimologie:

„Definit literal, termenul contract presupune că ceva a devenit mai mic, s-a micșorat sau s-a scurtat. Adăugarea sufixului „ility” implică calitatea acestui proces.”

Cardiovascular Hemodynamics de Anvaruddin et al (2013), într-o excelentă ocolire a întrebării, a decis în schimb să definească contractilitatea în termeni de ceea ce nu este:

„Contractilitatea descrie factorii, alții decât frecvența cardiacă, preîncărcarea și postîncărcarea, care sunt responsabili de schimbările în performanța miocardică.”

Această definiție apare și în Prima parte, care o plasează pe următorul piedestal superior, chiar sub definiția examinatorilor CICM. În orice caz, s-ar putea continua în mod clar cu această autopsie sarcastică a manualelor pentru încă câteva paragrafe, dar grămada tot mai mare de definiții răvășite nu ar mai aduce nicio satisfacție autorului și, cu siguranță, nicio înțelegere suplimentară pentru cititor. Dincolo de memorarea definiției examinatorilor CICM, nu se poate face nici o recomandare utilă.

Determinanți ai contractilității

După ce am răscolit literatura de specialitate, a devenit clar că Penefsky (1994) este cea mai utilă resursă pe această temă, deoarece toți parametrii care afectează postîncărcarea sunt prezentați într-un tipar logic de către autor. Se face un efort clar de a produce un fel de uniune conceptuală între factorii macroscopici care influențează performanța sistemului cardiovascular ca întreg și factorii microscopici care influențează performanța preparatelor celulare.

Proprietățile sistemului cardiovascular care influențează contractilitatea sunt:

• Preîncărcare
• După încărcare
• Frecvența cardiacă

Factorii biochimici și celulari care influențează contractilitatea sunt:

• Concentrația de calciu
  • Catecolaminele și sistemul nervos autonom
  • Disponibilitatea ATP (ex. ischemie)
  • Calciu extracelular
• Temperatură

Efectele preîncărcării asupra contractilității

Preîncărcarea este un determinant major al contracției. Gradul de întindere a sarcomerelor chiar la sfârșitul diastolei este un factor important în determinarea forței de contracție, așa cum ne-am putea aminti din relația Frank-Starling. Cu cât volumul este mai mare, cu atât forța de contracție este mai mare, până când, dincolo de un anumit punct, întinderea sarcomerelor devine prea

Dar aceasta este forța de contracție. Cum rămâne cu contractilitatea, cu „calitatea acestui proces” de contracție? Și aceasta se schimbă, de asemenea, după un model previzibil. Încărcarea volumului (un bolus de lichid de aproximativ 250-600 ml de Hartmann) a crescut contractilitatea ventriculilor de câine într-un studiu realizat de Mahler et al. (1975) cu aproximativ 11% (a fost măsurată prin dP/dT, care este discutat mai târziu).

Cu toate acestea, acesta nu este însă elementul cel mai interesant sau cel mai punctual al examenului. Modificările contractilității modifică relația dintre presiunea ventriculară și volumul ventricular. Și în acest punct suntem obligați să discutăm despre buclele de presiune-volum ale LV.

Bucla de presiune-volum ca dispozitiv narativ

Pentru explicarea relației dintre contractilitate și preîncărcare, utilizarea buclelor de presiune-volum este făcută inevitabilă de unele dintre afirmațiile făcute de examinatorii din facultate. Aceștia au început cu ceva mai degrabă neangajant, cum ar fi „o diagramă a unei bucle presiune-volum este foarte utilă atunci când se descrie ESPV”, dar au terminat cu un avertisment agresiv că „absența unei diagrame (corect etichetate și la scară) a fost un punct slab în multe răspunsuri”. Pe scurt, este clar că aveți nevoie de această diagramă pentru ca răspunsul dumneavoastră să obțină un punctaj ridicat. Atunci când este corect etichetată și scalată, bucla de presiune-volum a LV arată cam așa:

Fără a prelua conținutul întregului capitol despre bucla PV, discuția despre buclele PV de aici se va concentra în principal pe utilizarea lor pentru a descrie contractilitatea și, în special, modificările acesteia cu preîncărcarea și postîncărcarea.

Relația presiune-volum end-sistolic (ESPVR)

Utilizarea specifică a buclei PV în discuția despre contractilitatea cardiacă este în scopul descrierii modificării presiunii end-sistolice cu creșterea volumului end-diastolic. Această relație, abreviată ca ESPVR, descrie presiunea end-sistolică maximă care poate fi obținută cu acel volum.

Cum influențează aceasta contractilitatea? Ei bine:

• Cum crește preîncărcarea (aici reprezentată de volumul end-diastolic), crește tensiunea arterială.
• Atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică cresc.
• De aceea, valva aortică se închide la o presiune mai mare
• Această presiune mai mare la sfârșitul sistolei înseamnă că volumul end-sistolic este, de asemenea, mai mare
• De aceea, punctul de presiune și volum de sfârșit de sistolă (și restul buclei) este deplasat spre dreapta

Așa, dacă ar fi să trasați bucla de mai multe ori în diferite condiții de volum de sfârșit de diastolă, punctul de presiune-volum de sfârșit de sistolă ar migra spre nord-est:

Relația dintre aceste puncte de presiune-volum end-sistolic poate fi trasată sub forma unei linii, care este relația presiune-volum end-sistolic (ESPVR):

Așa…. bună povestea, dar din nou, cum se integrează aceasta într-o discuție despre contractilitate?

Așa:

Cu cât ventriculul este mai „contractil”, cu atât mai mare este modificarea presiunii de la un anumit nivel de preîncărcare. Ergo, panta liniei ESPVR descrie contractilitatea, sau cel puțin modul în care contractilitatea afectează răspunsul la modificările volumului LV.

Un cititor bine familiarizat cu tradițiile Fiziologiei Deranjante se va întreba în acest stadiu când va încerca autorul să susțină această teorie, scoțând la iveală rezultatele experimentale ale vreunei abominabile vivisecții. Așadar, iată o înregistrare a buclelor presiune-volum la diferite volume ventriculare de la Kass et al. (1986), care au captat aceste date din ventriculii de câine. Un set demonstrează efectele blocadei autonome (cu clorură de hexametoniu), iar celălalt demonstrează efectele dobutaminei.

Atunci, ESPVR pare a fi o bună măsură surogat a contractilității. Cu toate acestea, nu este perfectă:

• Panta ESPVR scade progresiv odată cu creșterea dimensiunii ventriculare fără ca această schimbare să indice neapărat o modificare a contractilității (Nakano et al, 1990)
• Măsurarea directă in-vivo a acesteia este frustrată de faptul că, în timpul provocării la preîncărcare, ca răspuns la creșterea debitului cardiac, baroreceptorii și receptorii de întindere ar scădea frecvența cardiacă și, prin urmare, contractilitatea, întunecând adevărata relație

Desigur, ESPVR nu este singurul mod de a reprezenta contractilitatea. O multitudine de alte metode este posibilă din cauza lipsei unei definiții agreate. Acest lucru se continuă foarte bine cu…

Măsuri de contractilitate

Da, există mai multe. Cele mai comune sunt:

• ESPVR, așa cum s-a discutat mai sus; relația dintre contractilitate și efectul preîncărcării asupra presiunii end-sistolice LV.
• Fracția de ejecție, relația dintre volumul cerebral și volumul diastolic final exprimat ca procent. Este practic SV/EDV ×100.
• Tulpina miocardică (Abraham & Nishimura, 2001)
• Viteza medie de scurtare a fibrelor (Vcfc; Karliner et al, 1971)
• dP/dT, rata maximă de variație a presiunii LV, care este subiectul următoarei rubrici:

dP/dT ca măsură a contractilității

DP/dT (sau ΔP/ΔT) este o modificare a presiunii pe unitate de timp. În mod specific, în acest cadru, este rata maximă de schimbare a presiunii ventriculare stângi în timpul contracției izovolumetrice:

Nu este rău, în ceea ce privește măsurile contractilității. Un ventricul mai „contractil” ar trebui să se contracte mai bine (mai tare, mai rapid, mai puternic), iar acest parametru va reflecta acest lucru printr-o contracție izovolumetrică mai scurtă, sau o presiune mai mare obținută în același interval de timp. La fel, un ventricul inutil și slab va avea nevoie de mai mult timp pentru a atinge o presiune mai mică, așa că merge:

Evident, contractilitatea nu este atât de simplă, iar acest parametru are dezavantajele sale. Împrumutând de la Mason (1969):

• dP/dT este afectată de modificări ale presiunii diastolice arteriale, adică o presiune diastolică crescută duce la o creștere a vârfului dP/dT.
• dP/dT depinde de frecvența cardiacă, ceea ce înseamnă că este imposibil să se evalueze efectele unui inotrop dacă acesta are și efecte cronotrope.

Atunci, dP/dT este influențată de unii parametri hemodinamici majori, care sunt dificil de controlat. Este departe de a fi perfect și, probabil, cel mai amabil lucru care se poate spune despre el este că „modificările în dp/dt max. pot reflecta și reflectă frecvent modificări ale contractilității miocardice” (Wallace et al, 1963).

În răspunsul la întrebarea 4 din a doua lucrare din 2012, examinatorii au menționat că acest parametru este dependent de preîncărcare și independent de postîncărcare. De unde provine această afirmație? Ei bine, pare a fi un rezultat logic al utilizării contracției izovolumetrice ca perioadă dT. Luați în considerare: cele mai multe definiții ale postîncărcării implică presiunea aortică într-o măsură sau alta (sau, ei afirmă că postîncărcarea este presiunea aortică). Cu toate acestea, în timpul perioadei de contracție izovolumetrică, valva aortică rămâne închisă. Deci, susțin ei, cum poate fi dP/dT afectată de postîncărcarea, dacă este observată înainte ca postîncărcarea să aibă efect asupra LV?

Acest raționament este oarecum suspect. În primul rând, presiunea diastolică aortică este cu siguranță un factor care afectează dP/dT, și este cu siguranță legată de postîncărcarea. De asemenea, trebuie să se ia în considerare faptul că dP/dTmax (adică panta maximă a curbei, tangenta cea mai abruptă) ar putea fi observată la un moment dat după deschiderea valvei aortice.

Deci, care sunt dovezile experimentale? Pentru a testa aceste idei, Quiñones et al. (1976), pentru că era 1976, au reușit să convingă pacienți electivi din ambulatoriu să primească bolusuri uriașe de angiotensină. Tensiunea de vârf a peretelui a crescut cu 44%, dar dP/dT abia dacă s-a mișcat (modificarea a fost de 2,5%). În mod similar, Kass și colab. (1987) au constatat că dP/dT nu a variat prea mult pe o gamă de valori ridicate ale postîncărcării, devenind dependentă de postîncărcare numai atunci când aceasta era extrem de scăzută (adică atunci când presiunea diastolică aortică era atât de scăzută încât valoarea maximă a dP/dT a fost observată la mult timp după deschiderea valvei aortice). Pe scurt, este corect să spunem că, într-un interval normal de valori ale postîncărcării, dP/dT ar trebui să fie relativ independent de postîncărcare. Ceea ce va fi oarecum o problemă pentru calitatea sa ca măsură a contractilității, deoarece contractilitatea este în mod clar afectată de postîncărcare.

Efectele postîncărcării asupra contractilității (efectul Anrep)

Afterload affects contractility. Este un lucru cunoscut. Gleb von Anrep a detectat acest lucru în 1912, după ce a clampat o aortă de câine, chiar dacă habar nu avea la ce se uita. Inima, la o creștere bruscă a postîncărcării, și-a mărit semnificativ și imediat forța de contracție – și apoi treptat, chiar mai mult, în minutele următoare. Iată o înregistrare a ceea ce arată acest lucru, făcută de Cingolani et al. (2013) de la un mușchi papilar de șobolan pe care îl torturau:

Mecanismul din spatele fazei abrupte a creșterii este pur Frank-Starling:

• Creșterea postîncărcării determină o creștere a volumului end-sistolic
• Aceasta crește întinderea sarcomerului
• Ceea ce duce la o creștere a forței de contracție

După aceea, are loc o creștere treptată și treptată a calciului intracelular, determinată în principal de influențele neurohormonale. Cingolani et al. (2013) trec prin aceasta în mult mai multe detalii decât ar tolera chiar și un cititor pacient. Pe scurt, există o activitate crescută a schimbătorului Na+/Ca2+ din cauza unei capturi de sodiu intracelular legate de aldosteron, iar acest lucru este susținut de faptul că această creștere a contractilității a fost blocată în totalitate de eplerenonă.

Efectele frecvenței cardiace asupra contractilității (efectul Bowditch)

Autori eminenți au mai numit acest lucru fenomenul Treppe, fenomenul scărilor (treppe fiind cuvântul german pentru scări) și activarea dependentă de frecvență. Ca și în cazul efectului Anrep, totul se rezumă la a avea mai mult calciu în miocite, care este calea comună finală pentru toate creșterile de contractilitate. La un nivel fundamental, mecanismul este următorul:

• Contracția miocitelor este consecința unui influx semnificativ de calciu în miocite
• Relaxarea se datorează în principal faptului că acest calciu este expulzat înapoi în afara celulei, sau re-sechestrat în sarcolemă
• Această expulzare a calciului este un proces chimic cu un timp de reacție finit
• Ergo, odată cu creșterea frecvenței cardiace, timpul rămas pentru eliminarea calciului este diminuat
• Ergo, calciul rezidual va crește contractilitatea miocitelor ori de câte ori se menține o frecvență cardiacă ridicată.

Într-o oarecare măsură, mecanismele care sporesc relaxarea odată cu creșterea frecvenței cardiace ajută, de asemenea, la eliminarea calciului, dar acestea luptă împotriva faptului că calciul intracelular se modulează singur (de ex. eliberarea de calciu din sarcolemă este declanșată de calciul intracelular).

Deci, cât de repede trebuie să mergi, pentru a produce un efect Bowditch considerabil în miocite? Pentru a produce mărimi de efect publicabile și arătoase, cercetătorii trebuie, de obicei, să mărească ritmul cardiac. Aici, Haizlip et al au stimulat fibrele ventriculului de iepure la o frecvență de 240 pentru a produce o creștere satisfăcătoare a forței generate:

În acest stadiu, cititorul poate remarca faptul că orice creștere a contractilității care depinde de o frecvență cardiacă absurdă trebuie cu siguranță să fie compensată de eșecul complet al umplerii diastolice produs de o astfel de frecvență. Reamintim studiile crude pe voluntari predispuși la sincopă care au produs volume ale accidentului vascular cerebral de 20 ml și presiuni sistolice de 50 mmHg la o frecvență de 200. Pe scurt, deși acest efect este un fenomen cunoscut și trebuie discutat în cadrul unui examen, cei mai mulți oameni rezonabili vor recunoaște că are o utilitate minimă la patul bolnavului.

Efectul Woodworth

Probabil că și acesta merită o mențiune, deoarece este o altă versiune a fenomenului scării – sau, mai degrabă, este ceea ce este opusul unei scări. În esență, acest efect descrie efectul inotropic pozitiv al unei perioade prelungite între contracții – „efectul recuperator al unei pauze lungi”, pentru a împrumuta cuvinte de la Woodworth însuși (1902). Iată o diagramă ilustrativă din lucrarea originală a lui Woodworth, etichetată cu efectul relevant.

Da, asta este tot ce există: un vârf sistolic mai mare decât normal după o perioadă de tahicardie. Din nou, acest lucru este legat de calciu. Prin spălarea fibrelor musculare într-o soluție fără calciu, efectul a fost complet abolit de Hajdu (1969).

Câțiva autori par, de asemenea, să atribuie denumirea de „efect Woodworth” observației că bradicardia crește forța aparentă de contracție, dar aceasta poate fi, de fapt, doar efectul unei preîncărcări mai bune. Există foarte puține mențiuni ale acestui fenomen în literatura modernă.

Influența calciului asupra contractilității

Rolul său central în cuplarea excitație-contracție face ca calciul intracelular să fie ultima cale comună pentru activitatea majorității medicamentelor inotrope și a factorilor fiziologici care influențează contractilitatea. Este practic pârghia pe care o trageți atunci când doriți să modificați contractilitatea într-un fel sau altul. Bazele rolului său central în acest proces sunt discutate în altă parte; pentru o privire de ansamblu instantanee se poate fi direcționat către Eisener et al. (2017). Pe scurt:

• Intrarea calciului în miocitele cardiace declanșează o eliberare de calciu dependentă de calciu din sarcolemă
• Calciul se leagă de troponină, rezultând o alunecare a filamentelor groase și subțiri
• Forța de contracție depinde de cantitatea de calciu legată de troponină
• Din acest motiv, factorul major care reglează forța de contracție este nivelul de calciu intracelular

Din aceasta rezultă că concentrația de calciu intracelular este un factor determinant al contractilității. Acesta este un lucru destul de indirect de discutat, deoarece, în mod normal, nu îl măsurăm, nu ne titrăm intervențiile în funcție de el și nici nu ne gândim cu adevărat la el în vreun sens semnificativ. Și totuși, este acolo. Orice discuție despre contractilitatea cardiacă ar trebui să includă contribuția calciului și factorii care o modifică. Care sunt:

Catecolaminele. Efectele inotropice ale catecolaminelor sistemice și ale sistemului nervos simpatic sunt mediate de receptorii β-1, care sunt receptori cuplați cu proteina Gs. Creșterea AMP ciclică care rezultă din activarea acestora crește activitatea proteinkinazei A, care, la rândul ei, fosforilează canalele de calciu. Rezultă un aflux de calciu. Sperelakis (1990) și Rüegg (1998), împreună, oferă mai multe detalii decât ar fi capabili să gestioneze majoritatea oamenilor, atunci când vine vorba de acest aspect.

Ischemia. Deși epuizarea ATP care este de așteptat să apară în absența oxigenului este un mecanism convenabil pentru a da vina pe scăderea contractilității asociată cu ischemia, în realitate, cantitatea de ATP din celulele ischemice acute nu se reduce pentru o vreme, în timp ce contractilitatea suferă imediat. Se crede că această afectare a funcției contractile se datorează unei scăderi a capacității calciului intracelular de a declanșa eliberarea unei cantități mai mari de calciu din sarcolemă (Gomez et al, 2001).

Calciu extracelular. Acel calciu – atunci când se revarsă în celulă în timpul potențialului de acțiune – trebuie să provină de undeva. Băiatul celulelor într-un lichid lipsit de calciu este o modalitate sigură de a aboli orice contracție. Lang et al. (1988) au dializat șapte pacienți cu insuficiență renală cronică pentru a obține niveluri diferite de calciu seric și au reușit să demonstreze că Vcfc (măsura aleasă de ei pentru contractilitate) a scăzut semnificativ odată cu hipocalcemia. De fapt, relația dintre nivelurile de calciu și contractilitate părea să fie liniară, în intervalul de concentrații de calciu admisibil din punct de vedere etic.

Influența temperaturii asupra contractilității

Ipotermia moderată (32-38º C) afectează contractilitatea și există o scădere bine cunoscută, proporțională cu temperatura, a debitului cardiac. Ne-am putea gândi că acest lucru are legătură cu faptul că receptorii de catecolamine își pierd afinitatea (și, ca să fim corecți, așa este), dar există și alți factori în joc. Mai exact, hipotermia determină o scădere a sensibilității miofilamentelor cardiace la calciu (Han et al, 2010), iar activitatea miozinei ATPază cardiacă activată de actină scade (de Tombe et al, 1990).