Doi recenzenți independenți au efectuat o căutare independentă pe PubMed la 20 iulie 2018, utilizând termenii de căutare „cgrp” AND „cardiovascular system” OR „cardiovascular” AND „system”. Această căutare a generat 1585 de rezumate, care au fost analizate în mod independent, iar articolele au fost selectate pe baza relevanței pentru subiectul de față. Discrepanțele dintre investigatori au fost reverificate și, dacă a fost necesar, au fost discutate cu un al treilea investigator până când s-a ajuns la un consens. Fiecare autor a adăugat articole suplimentare, atunci când a fost necesar, în secțiunea respectivă. Lista finală de referințe a fost generată pe baza originalității și a relevanței pentru subiectul prezentei reviste.
Calcitonin gene-related peptide and CGRP receptors
CGRP, o peptidă cu 37 de reziduuri de aminoacizi, există la om în două izoforme, α și βCGRP, cunoscute și sub numele de CGRP I și II. Splicingul alternativ al genei CACL1 (gena calcitoninei) produce, cel mai proeminent în sistemul nervos central și periferic, αCGRP . Transcrierea genei CACLII conduce la βCGRP, care se găsește cel mai abundent în sistemul senzorial enteric . αCGRP și βCGRP au o omologie > 90% la om (doar trei aminoacizi fiind diferiți) . Prin urmare, este logic ca activitatea lor biologică să fie similară. CGRP este exprimat în sistemul nervos periferic în fibrele C subțiri nemielinizate C și în numeroase situsuri din sistemul nervos central .Sinteza și eliberarea de CGRP pot fi declanșate prin activarea membrului subfamiliei 1 a subfamiliei 1 a receptorilor potențiali vaniloizi transitori (TRPV1). Unul dintre liganzii TRPV1, capsaicina, a fost utilizat pentru prima dată pentru a demonstra eliberarea de CGRP din neuronii senzoriali . Cu toate acestea, sinteza și eliberarea de CGRP este mediată de mulți factori, care sunt încă în curs de investigare.
CGRP acționează prin activarea mai multor receptori . Receptorul funcțional al CGRP este format din trei componente: receptorul asemănător calcitoninei (CLR), proteina componentă a receptorului (RCP) care definește proteina G de care se leagă receptorul și proteina modificatoare a activității receptorului 1 (RAMP1) . RCP leagă receptorul de o cale de semnalizare intracelulară mediată de proteina C, care crește nivelurile de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) . Pentru clasificarea și nomenclatura actualizată a familiei de peptide și receptori ai calcitoninei/CGRP, a se vedea tabelul 1. Receptorii CGRP sunt, de asemenea, prezenți pe celulele musculare netede ale arterelor craniene și coronare umane . Rămâne neclar dacă există o diferență în ceea ce privește expresia receptorilor CGRP între arterele craniene și coronare, dar studiile funcționale sugerează o expresie mai mare a receptorilor CGRP în arterele craniene. Componentele receptorilor de CGRP au fost identificate, de asemenea, în ganglionul trigemenului, cortexul cerebral, hipocampul, talamusul, hipotalamusul, trunchiul cerebral, măduva spinării și cerebelul . Ca atare, CGRP are probabil atât acțiuni neuronale, cât și vasculare.
Disfuncția endotelială și CGRP la migrenă
Au fost descrise diverse mecanisme vasculare pentru a explica rolul CGRP în vasodilatarea paturilor vasculare periferice. Prezența unei căi independente de NO și de endoteliu, care duce la relaxare vasculară, a fost observată în celulele musculare netede din majoritatea țesuturilor . Cu toate acestea, CGRP are, de asemenea, capacitatea de a stimula producția de NO, acționând prin intermediul unui receptor situat pe endoteliu. Această cale de relaxare dependentă de endoteliu are ca rezultat o acumulare de AMPc și producerea de NO prin intermediul semnalizării proteinei kinazei endoteliale A/sintezei endoteliale NO (PKA/eNOS). În cele din urmă, NO difuzează în celulele musculare netede adiacente și activează guanilatciclaza. Acest lucru duce în cele din urmă la producerea de cGMP și la relaxarea vaselor . Rolul endoteliului în fiziopatologia migrenei este încă dezbătut. Unele studii indică faptul că migrenele au o afectare a funcției arteriale și endoteliale în comparație cu persoanele care nu suferă de migrenă . Dimpotrivă, un studiu recent a sugerat că este posibil ca aportul endoteliului la vasodilatația indusă de CGRP să nu fie semnificativ . De fapt, sensibilitatea microvasculară cutanată la donatorii endoteliali și non-endoteliali, inclusiv CGRP, nu a arătat nicio diferență între un grup de pacienți cu migrenă în comparație cu controalele . S-a speculat că alterările la nivel endotelial pot contribui la riscul crescut (aproximativ 50%) al mai multor boli cardiovasculare, cum ar fi accidentul vascular cerebral ischemic și hemoragic, angina pectorală și infarctul miocardic, care a fost observat în mai multe studii care au comparat migrenele (cu aură) cu non-migrenele .
Influența fiziologică și patologică a CGRP asupra sistemului cardiovascular
Liberarea CGRP induce relaxarea celulelor musculare netede datorită unei creșteri a AMPc și duce la activarea proteinei kinazei A, care fosforilează și deschide canalele de potasiu . În vasele de sânge, CGRP acționează ca un vasodilatator extrem de puternic în comparație cu mai mulți vasodilatatori cunoscuți, cum ar fi histamina, prostaglandina E2 și substanța P . Chiar și așa, CGRP pare să nu aibă un rol esențial în reglarea fiziologică a tensiunii arteriale sistemice. De exemplu, blocarea CGRP nu afectează tensiunea arterială sistemică la voluntarii sănătoși . În inimă, CGRP este localizat în fibrele nervoase senzoriale și în jurul arterelor periferice . Există situsuri specifice de legare pentru CGRP legate de stimularea activității adenilatciclazei mai concentrate în atriu . Atât la șobolani, cât și la oameni, pe lângă efectul său vasodilatator, s-a demonstrat că administrarea intravenoasă de CGRP determină efecte inotropice și cronotropice pozitive asupra inimii . În condiții fiziologice, CGRP ar putea acționa la un nivel mai local, reglând capacitatea de reacție vasculară și protejând organele de leziuni. Astfel, CGRP ar putea avea un rol de protecție cardiovasculară. În situații fiziopatologice, cum ar fi hipertensiunea, au fost făcute observații contradictorii. La pacienții cu hipertensiune esențială au fost observate atât niveluri plasmatice scăzute, cât și crescute și neschimbate ale CGRP . În timp ce CGRP nu pare să fie implicat în reglarea fiziologică a tensiunii arteriale, acesta are un rol protector împotriva dezvoltării hipertensiunii. Acesta își exercită acțiunea în principal direct asupra celulelor musculare netede din peretele vaselor, mai ales în microvasculatură, care este responsabilă de majoritatea rezistenței vasculare periferice și, prin urmare, de tensiunea arterială .
Mai mult, CGRP administrat intravenos la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă a îmbunătățit contractilitatea miocardică fără nicio modificare consistentă a presiunii arteriale sau a frecvenței cardiace . CGRP provoacă efecte benefice asupra hipertrofiei cardiace fiziologice ajutând inima să distingă stresul fiziologic, indus de exercițiu, de cel patologic .
În plus, CGRP poate juca un rol important în medierea precondiționării ischemice, fenomen în care un țesut este făcut rezistent la efectele dăunătoare ale ischemiei prelungite. Capsaicina, care evocă eliberarea de CGRP din nervii senzoriali, se pare că protejează împotriva leziunilor miocardice prin ischemie-reperfuzie în inima izolată de șobolan perfuzată . Mai mult, pretratarea cu CGRP timp de 5 minute produce un efect protector semnificativ asupra miocardului ischemic, după cum arată funcția miocardică post-ischemică îmbunătățită, incidența redusă a aritmiei ventriculare și eliberarea atenuată de creatin fosfat kinază . Unele studii au sugerat, de asemenea, că rolul protector al CGRP împotriva ischemiei se poate datora vasodilatației induse . În cadrul ischemiei cerebrale, ar putea reduce extinderea zonei de infarct , în timp ce în cazul hemoragiei subarahnoide, există dovezi că CGRP este protector împotriva vasospasmului cerebral . CGRP ar putea fi protector și în cadrul bolii cerebrovasculare cronice (așa cum este indusă de stenoza carotidiană bilaterală) și de leziunile neuronale și afectarea cognitivă ulterioare .
Diferențele de sex și fiziopatologia CGRP
Nivelurile plasmatice de CGRP sunt mai mari la femei decât la bărbați . Beneficiile cardiovasculare ale CGRP, cum ar fi efectele vasodilatatoare și hipotensive asupra arterelor și efectele inotropice pozitive asupra miocardului sunt puternic influențate de fluctuațiile nivelurilor hormonilor sexuali feminini . În plus, receptorii hormonilor sexuali se găsesc în sistemul trigeminovascular și cardiovascular și, prin urmare, este probabil că există o interacțiune între hormonii sexuali feminini și CGRP, dar mecanismul exact nu este încă pe deplin înțeles . La modelele animale, femelele au avut niveluri mai ridicate de CGRP în măduvă și o expresie mai scăzută a ARNm care codifică CLR, RAMP1 și RCP în țesuturi, în comparație cu masculii, ceea ce sugerează că sinteza, expresia sau eliberarea receptorilor CGRP în sistemul trigeminovascular poate fi reglată de fluctuația hormonilor sexuali feminini. Numeroase studii pe animale și la om au arătat că fluctuațiile ciclice ale hormonilor ovarieni (în principal estrogeni) modulează CGRP atât în sistemul nervos periferic, cât și în cel central . Este, prin urmare, rezonabil să credem că femelele, în special, sunt sensibile la efectele terapeutice ale blocării CGRP, dar și la evenimentele adverse. În practica clinică, ar fi util să se știe dacă femeile migrenoase prezintă un risc cardiovascular suplimentar mai mare dacă li se prescriu anticorpi monoclonali CGRP pentru tratamentul migrenei. Studiile viitoare ar trebui să evalueze posibilele diferențe de sex în ceea ce privește beneficiile și efectele nocive ale medicamentelor care acționează asupra CGRP și a receptorului său.
Blocarea CGRP
Blocarea sistemului CGRP a fost obținută prin diferite molecule: antagoniști CGRP non-peptidici CGRP cunoscuți și sub numele de „gepanți” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), anticorpi monoclonali împotriva CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) și anticorpi monoclonali împotriva receptorului CGRP (erenumab).
Gepanții și-au demonstrat eficacitatea în ameliorarea migrenei în studiile clinice și nu determină vasoconstricție directă. Cu toate acestea, olcegepant a trebuit să fie administrat intravenos din cauza biodisponibilității sale orale scăzute . Încurajați de eficacitatea blocării CGRP pentru tratamentul migrenei, au fost dezvoltați anticorpi monoclonali capabili să blocheze fie CGRP, fie receptorul acestuia. Anticorpii CGRP au un debut de acțiune mai lent în comparație cu antagoniștii receptorilor CGRP, ceea ce este în concordanță cu ideea unei penetrări mai lente în spațiul interstițial al țesutului muscular neted vascular. Inhibiția este evidentă la o săptămână după dozare . Mai mult, anticorpii CGRP ar putea absorbi CGRP timp de până la 1,5 luni .
Efectele pe termen scurt ale blocării CGRP
Siguranța cardiovasculară a blocării CGRP pe termen scurt a fost explorată pe scară largă atât pentru antagoniștii CGRP, cât și pentru anticorpii monoclonali. La modelele animale, mai multe studii efectuate asupra antagoniștilor CGRP-R non-peptidici CGRP-R (olcegepant) au evidențiat faptul că blocarea pe termen scurt a CGRP nu au efecte asupra parametrilor hemodinamici, cum ar fi frecvența cardiacă, tensiunea arterială, debitul cardiac, fluxul coronarian sau severitatea ischemiei au fost observate la diferite specii de animale . Antagonismul CGRP este sigur la voluntarii sănătoși; un studiu a demonstrat că administrarea de telcagepant la doze supraterapeutice nu a indus vasoconstricție atât în patul vascular periferic, cât și în cel central la bărbați sănătoși . Mai mult, acest medicament nu a influențat timpul de exerciții pe bandă rulantă la pacienții cu angină pectorală stabilă .
Studiile clinice cu doze unice de telcagepant oral administrate pentru tratamentul acut al migrenei au arătat o absență totală de efecte secundare cardiovasculare la pacienții cu migrenă . Au fost înregistrate doar evenimente adverse minore (uscăciune a gurii, somnolență, amețeli, greață, oboseală) .
Din moment ce timpul de înjumătățire al anticorpilor monoclonali este mai lung (21-50 zile) decât cel al antagoniștilor CGRP non-peptidici, blocarea CGRP are o durată mai lungă. La șobolani, anticorpii care blochează CGRP inhibă vasodilatația neurogenă, confirmând rolul acestor molecule în tratarea migrenei, dar nu s-a observat niciun efect asupra frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale . Rezultate similare au fost obținute folosind fremanezumab la maimuțe, unde a fost evaluat efectul unor injecții unice sau multiple (o dată pe săptămână timp de 14 săptămâni) asupra parametrilor cardiovasculari. Nu au fost observate modificări semnificative ale parametrilor ECG, ale frecvenței cardiace și ale tensiunii arteriale sistolice în ambele situații . Într-un alt studiu, femei sănătoase cu vârsta de peste 40 de ani (vârsta medie de 56 de ani) au fost monitorizate timp de 24 de săptămâni după administrarea unei doze unice de fremanezumab la diferite doze. Nu s-au înregistrat modificări ale parametrilor ECG, nici ale frecvenței cardiace sau ale tensiunii arteriale .
Datele de siguranță și tolerabilitate din studiile clinice sunt încurajatoare pentru anticorpii monoclonali anti-CGRP pentru tratamentul migrenei atât episodice, cât și cronice. Toate studiile clinice de fază II și de fază III finalizate până în prezent pentru cei patru anticorpi monoclonali dezvoltați nu au evidențiat nicio problemă de siguranță privind sistemul cardiovascular . Trebuie remarcat faptul că pacienții recrutați pentru studiile clinice au fost tineri (cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani, cu o medie de aproximativ 40 de ani), de obicei fără nicio boală cardiovasculară semnificativă. Prin urmare, profilul de siguranță al acestei clase de medicamente la pacienții cu risc ridicat trebuie să fie abordat în mod specific. Pentru studierea efectului cardiovascular al erenumab la pacienții cu angină pectorală stabilă a fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. În special, cercetătorii au evaluat impactul unei doze de medicament (perfuzie iv de 140 mg) asupra timpului de efort în timpul unui test pe bandă rulantă. Nu a existat nicio scădere a testului pe bandă rulantă, astfel încât au concluzionat că inhibarea receptorului CGRP nu agravează ischemia miocardică . O critică majoră cu privire la acest studiu se referă la populația selectată, care a fost compusă din persoane care nu suferă de migrene; datele indică faptul că migrenele prezintă risc de evenimente cardiovasculare . Astfel, siguranța anticorpilor monoclonali anti-CGRP la migrenori poate fi diferită de cea a populației generale. În plus, în acel studiu, majoritatea pacienților (80%) au fost bărbați, în timp ce migrena este mai răspândită la femei. După cum s-a discutat anterior, hormonii sexuali influențează activitatea CGRP asupra tonusului vascular, iar migrenele de sex feminin prezintă un risc crescut de infarct miocardic , expunându-le, probabil, la o sensibilitate specifică la blocarea CGRP .
Efectele pe termen lung ale blocării CGRP
Studiile de preînregistrare sunt, de cele mai multe ori, limitate la un maxim de 6 luni. Având în vedere rolul CGRP în fiziologia cardiovasculară și în fiziopatologie, acest interval de timp ar putea să nu fie suficient pentru a exclude efectele blocării pe termen lung. Există doar un singur articol publicat cu privire la un studiu mai lung de 6 luni care utilizează medicamente anti-CGRP . Analiza intermediară după un an de prelungire cu etichetă deschisă a unui studiu cu erenumab (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) în rândul a 383 de subiecți expuși pentru o perioadă medie de 575 de zile a raportat un caz de deces la un bărbat în vârstă de 52 de ani cu factori de risc cardiovascular preexistenți (hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, obezitate, antecedente familiale) și dovezi post-mortem de ateroscleroză coronariană severă și utilizare de simpatomimetice. Un caz de ischemie miocardică tranzitorie indusă de efort în timpul unui test pe bandă rulantă a fost confundat de administrarea de sumatriptan cu 4 ore înainte de eveniment . Având în vedere prezența factorilor de confuzie, este posibil ca aceste evenimente adverse să nu fie legate de tratament. Cu toate acestea, o limitare a studiului este lipsa unui grup placebo, ceea ce face dificilă diferențierea evenimentelor adverse apărute spontan de evenimentele adverse datorate erenumab.
În toate studiile publicate pe termen scurt și pe termen lung, cercetătorii nu au observat niciun efect hipertensiv al medicamentelor anti-CGRP și nici nu au fost observate efecte negative în ceea ce privește apariția sau agravarea insuficienței cardiace, deși acest ultim aspect nu a fost abordat în mod specific, nu a existat o monitorizare specifică și nu este clar dacă a fost tratat vreun pacient cu insuficiență cardiacă. Mai mult, este posibil ca intervalul de timp să nu fie suficient pentru a observa un efect clinic de remodelare a organelor.
În ceea ce privește riscul cerebrovascular al medicamentelor anti-CGRP, nu au apărut probleme de siguranță din toate studiile finalizate până în prezent.
.