Ce cauzează oboseala prelungită după mononucleoza infecțioasă și ne spune ceva despre sindromul de oboseală cronică?

Mulți medici nu cred că sindromul de oboseală cronică (CFS), numit uneori „encefalomielită mialgică”, există. Unii cred că nu este altceva decât o formă atipică de boală depresivă. Unii cred că CFS este o afecțiune discretă, deși dovezi recente sugerează că este eterogenă . Acest lucru face ca descoperirea fiziopatologiei sale să fie extrem de complexă.

O modalitate reușită de a separa faptele de ficțiune a fost utilizarea studiilor de cohortă ale populațiilor cu risc ridicat de a dezvolta oboseală prelungită. Poate că unul dintre cele mai fructuoase domenii de cercetare a implicat cohortele postinfecțioase, în special în urma infecțiilor cu virusul Epstein-Barr (EBV) care se prezintă ca mononucleoză infecțioasă (MI) la adulți. Au fost publicate cinci astfel de studii de cohortă . Aceste studii au demonstrat că există un sindrom de oboseală postinfecțioasă discret, care nu este o tulburare de dispoziție . De fapt, se pare că nu există 1, ci 2 sindroame de oboseală postinfecțioasă, unul caracterizat prin somn excesiv și celălalt caracterizat prin insomnie asociată cu dureri musculare și articulare . Ambele sindroame includ, de asemenea, concentrare slabă, iritabilitate și retard psihomotor .

Riscul fie de oboseală prelungită, fie de CFS este de ∼5-6 ori mai mare decât cel al altor infecții comune ale tractului respirator superior, cum ar fi infecția cu Streptococcus pyogenes , și există un risc de 10%-12% de CFS la 6 luni după debutul infecțios . Riscul de CFS nu este specific doar pentru EBV; s-a demonstrat că CFS urmează infecției cu parvovirus , febrei Q și infecției cu virusul Ross River , printre altele.

Se pare, prin urmare, că infecția cu EBV, atunci când se prezintă ca IM, este un factor de risc semnificativ pentru CFS la adulți, nivelul de risc fiind în concordanță cu faptul că joacă un anumit rol etiologic. Dar aproximativ 90% dintre pacienți se recuperează după IM fără a dezvolta CFS, sugerând că EBV poate fi o cauză necesară, dar insuficientă, a CFS în aceste cazuri.

Ce cofactori fac ca CFS să apară după IM? O analiză sistematică a tuturor studiilor privind oboseala prelungită a constatat că inactivitatea fizică a fost cel mai replicat predictor . De un interes deosebit, primul studiu de cohortă raportat a arătat că nici tulburarea de dispoziție premorbidă și nici evenimentele recente de viață stresante nu au prezis CFS post-IM, odată ce tulburarea de dispoziție comorbidă a fost controlată . În schimb, aceiași factori au prezis boala depresivă după IM, consolidând contrastul cu tulburările de dispoziție. Factorii predictivi ai oboselii prelungite la 6 luni de la debut au fost pozitivitatea timpurie pentru anticorpii heterofili și dovezile de decondiționare fizică cu 4 luni mai devreme. Nu au existat asocieri semnificative cu niciun alt răspuns imunitar la EBV . Nici o altă cohortă nu a arătat asocieri convingătoare cu răspunsul imunitar la EBV .

Lloyd și colegii din Australia au colaborat cu Reeves și colegii de la Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, iar acest lucru a dus la un studiu de cohortă nu a 1, ci a 3 infecții cu risc ridicat: IM, febra Q și infecția cu virusul Ross River. Populația a fost bazată în jurul orașului Dubbo, o zonă rurală din Australia. Această lucrare a arătat deja că riscul de a suferi de CFS este aproximativ același în toate cele 3 cohorte, aproximativ 1 din 10 ajungând să dezvolte CFS . De asemenea, grupul a arătat că nu există nicio asociere între CFS și încărcătura EBV în spălăturile bucale. Singurul predictor semnificativ al CFS a fost severitatea inițială a IM acute la debut . Este puțin probabil ca baza de dovezi limitată până în prezent în ceea ce privește predictorii și asocierile semnificative să fie legată de eterogenitatea aparentă a CFS, deoarece, cel mult, există doar 2 boli fenotipice aparente de oboseală prelungită după IM . Este mai probabil ca aceasta să fie legată de căutarea factorului de risc greșit pe o scară de timp greșită. Aceste probleme pot fi depășite prin metoda folosită de Cameron et al. în studiul lor asupra aceleiași cohorte prezentat în acest număr al Jurnalului .

Cameron și colegii săi au folosit un studiu caz-control imbricate din cohorta Dubbo de persoane infectate cu EBV pentru a examina expresia genică în timp, căutând asocieri și predicții la acei pacienți cu oboseală prelungită. Studiul a fost inovator și poate oferi un mijloc de înțelegere a fiziopatologiei sindroamelor complexe, cum ar fi sindromul oboselii postinfecțioase.

Autorii au găsit 35 de gene care au fost exprimate în mod anormal în timp la cei cu oboseală invalidantă prelungită. S-a constatat că mai multe gene au fost asociate cu oboseala și separat cu durerea musculo-scheletală. Genele identificate nu aveau un model evident coerent de funcții, dar unele gene erau legate de căile de transducție a semnalelor, de legarea ionilor metalici și de activitatea canalelor ionice. Nu a fost identificat niciun țesut țintă coerent. Deși analiza de grup a fost rezonabil de precisă în diferențierea cazurilor de subiecții de control la scurt timp după debutul infecției, nu a fost posibilă nicio diferențiere la 6 luni de la debut.

Printre punctele forte ale studiului se numără designul său de cohortă longitudinală și măsurile repetate. Deși niciuna dintre genele identificate nu a fost găsită anterior în studiile de expresie genetică a CFS, acest lucru se poate datora eterogenității CFS . Autorii recunosc acest lucru, dar subliniază că a existat un tipar în genele găsite, în sensul că acestea sunt importante în răspunsul imunitar și în funcția neuronală.

Substanțele slabe ale studiului includ numărul mic de subiecți (cu erori de tip I probabile), lipsa de potrivire în funcție de sex și lipsa validării prin analiza reacției în lanț a polimerazei în timp real a ARN-ului mesager. Nu putem fi siguri că expresia genelor din limfocite reflectă expresia genelor din alte țesuturi, cum ar fi creierul. Deoarece expresia genelor se modifică rapid și ca răspuns la modificările comportamentale, lipsa de replicare a rezultatelor studiilor anterioare nu este o surpriză.

Ce putem concluziona din acest studiu? Expresia genică ne poate ajuta, poate, să identificăm căile implicate în fiziopatologia sindroamelor complexe, cum ar fi CFS. Examinarea unor populații mai omogene, cum ar fi indivizii din cohortele cu risc infecțios ridicat, are mai multe șanse de a identifica patologia subiacentă, dar sunt necesare cohorte mari pentru a face progrese. Acest lucru va necesita studii de cohortă mari, multicentrice, cu măsurători longitudinale ale expresiei genice. Alternativa este fie de a căuta corelații cu variabile genetice mai puțin schimbătoare, cum ar fi polimorfismele mononucleotidice, fie de a testa ipotezele prin măsurarea directă a proceselor biologice care sunt legate de anomaliile observate anterior, cum ar fi arhitectura somnului, interocepția (percepția viscerală), inactivitatea și sistemul imunitar funcțional.