ABSTRACT: Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este o boală marcată de rate ridicate de mortalitate; este de cele mai multe ori incurabilă la momentul diagnosticului. Doar aproximativ 7% dintre pacienți supraviețuiesc la 5 ani după diagnosticare. Diagnosticarea într-un stadiu tardiv și progresia rapidă cu răspuns minim la tratamentele disponibile sunt principalele motive pentru acest rezultat slab. Este esențial să se identifice persoanele cu risc ridicat de a dezvolta PDAC, astfel încât să se poată aplica măsuri preventive și de detectare precoce. Aproximativ 10% până la 15% din cazurile de PDAC au o bază ereditară sau familială. În majoritatea cazurilor de PDAC, nu a fost identificată nicio genă cauzală principală, dar s-a demonstrat că mai multe mutații patogene germinale cunoscute sunt legate de un risc crescut de apariție a acestui cancer. Prezența a 2 sau mai mulți pacienți cu cancer pancreatic în cercul rudelor de gradul întâi, fără prezența unei mutații germinale cauzale, este definită drept cancer pancreatic familial; aceasta reprezintă între 4% și 10% din cazurile de PDAC. Pe baza dovezilor din ce în ce mai numeroase care susțin beneficiul testelor genetice germinale la pacienții cu PDAC, atât Societatea Americană de Oncologie Clinică, cât și National Comprehensive Cancer Network și-au actualizat recent ghidurile pentru a include recomandări în legătură cu testele genetice pentru pacienții cu cancer pancreatic. Cu toate acestea, nu există un consens general cu privire la grupul de pacienți și persoanele care ar trebui să fie studiate și depistate. Prezentăm un caz demonstrativ și trecem în revistă datele disponibile cu privire la PDAC ereditar și familial.
Introducere
Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) are unul dintre cele mai proaste prognosticuri dintre cancerele majore. În 2020, în Statele Unite, se preconizează că va fi a treia cauză principală de mortalitate prin cancer, după cancerul pulmonar și colorectal, cu 47 050 de decese la ambele sexe combinate (Tabelul 1).1
Riscul mediu de cancer pancreatic pe parcursul vieții este de aproximativ 1 la 65 (1,5%), cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 7%.2 Deși incidența este aproximativ egală la ambele sexe, afro-americanii au o incidență mai mare decât orice alt grup rasial.3 Vârsta înaintată se numără printre principalii factori de risc pentru apariția PDAC; vârsta mediană la diagnostic este de 71 de ani.4 În afară de istoricul familial, care poate influența probabilitatea de apariție a PDAC, alți factori de risc includ abuzul de tutun și alcool, pancreatita cronică, factorii dietetici, obezitatea și diabetul zaharat de tip 2.5-8 Incidența PDAC în Statele Unite a crescut în ultimii ani, posibil din cauza îmbătrânirii populației și a prevalenței tot mai mari a obezității.
Rudele de gradul întâi ale pacienților cu PDAC au un risc de cel puțin 2 ori mai mare de a dezvolta această boală. Riscul crește proporțional cu numărul de rude de gradul întâi afectate.9-11 În aproape 10% până la 15% din toate cazurile de PDAC, poate fi implicat un sindrom ereditar de predispoziție la cancer. Printre sindroamele genetice asociate cu PDAC se numără sindromul Peutz-Jeghers,12 pancreatita ereditară,13-16 melanomul multiplu atipic familial cu alunițe,17,18 cancerul mamar-ovarian ereditar,19-22 și sindroamele de cancer colorectal ereditar nepolipozant (Lynch)23,24 (tabelul 2). Cu toate acestea, în restul de 85% până la 90% din cazurile cu agregare familială a PDAC, lipsește o astfel de componentă definită de predispoziție ereditară la cancer.25 Prezența a 2 sau mai mulți pacienți cu cancer pancreatic în cercul rudelor de gradul întâi, fără o asociere cu un sindrom genetic ereditar cunoscut de cancer, a fost definită drept cancer pancreatic familial, care reprezintă 4% până la 10% din PDAC. În majoritatea familiilor cu PDAC, nu poate fi identificată o mutație genetică responsabilă.26
Cazul
Un bărbat caucazian, în vârstă de 74 de ani, a fost descoperit întâmplător că avea o masă pancreatică în timpul unei tomografii cu emisie de pozitroni (PET) de supraveghere imagistică pentru melanomul său malign anterior. Scanarea PET a detectat o captare suspectă în coada pancreasului, care corespundea unei regiuni subtile de 2,6 cm x 1,8 cm cu atenuare scăzută, cu o valoare de captare standardizată de 7,5 (figura 1). O tomografie computerizată a abdomenului a arătat că este vorba de o masă hipodensă în porțiunea distală a corpului/cozii pancreasului care măsoară 3,4 cm x 2,5 cm (figura 2). Examinarea ulterioară cu endoscopie superioară și biopsie endoscopică cu ultrasunete a relevat un PDAC invaziv. Anamneza familială a fost semnificativă; tatăl său și bunicul patern au primit amândoi un diagnostic de PDAC în jurul vârstei de 70 de ani și au murit din această cauză. O vizită de consiliere genetică și testarea panelului de cancer pancreatic ereditar multigene germinal nu a detectat nicio variantă de secvență patogenă sau deleție/duplicare în genele analizate; acestea au inclus APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 și TP53 (secvențiere și deleție/duplicare) și EPCAM (doar deleție/duplicare).
Anamneza medicală a fost semnificativă pentru un diagnostic de melanom malign la nivelul extremității inferioare drepte, diagnosticat și tratat cu intenție curativă cu 3 ani înainte. Avea o adâncime Breslow de 1,45 mm, nivelul IV al lui Clark și răspândire superficială ulcerată. El a fost tratat inițial cu excizie locală largă și o procedură a ganglionului santinelă, care a relevat 1 ganglion limfatic pozitiv fără extensie extracapsulară. O intervenție chirurgicală ulterioară cu disecție inghinală superficială radicală nu a mai evidențiat nicio altă dovadă de melanom. El a fost tratat cu imunoterapie adjuvantă cu nivolumab (Opdivo) timp de 1 an, iar în prezent nu mai avea nicio dovadă de melanom malign.
Pentru PDAC-ul său nou diagnosticat local avansat, pacientul a fost tratat cu 6 cicluri de regim de chimioterapie neoadjuvantă FOLFIRINOX, care a redus masa pancreatică de la 3,4 cm x 2,5 cm la 1,5 cm x 1,2 cm pe studiile imagistice (figura 3). El a suferit cu succes o pancreatectomie parțială a corpului pancreatic/coada pancreatului și o splenectomie. Patologia a evidențiat un PDAC rezidual invaziv invaziv moderat diferențiat de 2,4 cm (pT2) care a apărut în asociere cu o tumoare mucinoasă papilară intraductală de grad scăzut la marginea proximală. Deși a existat o anumită invazie perineală, nu a existat nicio invazie limfovasculară sau vreun ganglion limfatic implicat, din 14 îndepărtați (pN0). Toate marginile de rezecție au fost negative (rezecție R0) (figurile 4, 5, 6). Splina a fost fără anomalii de diagnostic. Imunocolorația pentru proteinele de reparare a nepotrivirii ADN (MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2) a evidențiat o colorare nucleară păstrată pentru toți cei 4 antigeni. Rezultatele secvențierii de generație următoare a țesutului tumoral au relevat o tumoră stabilă la microsateliți cu o încărcătură mutațională tumorală de 3 mutații pe megabază. Rezultatele genomice au arătat pierderea CDKN2A/B și prezența KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 și TP53-R273H, fără opțiuni terapeutice sau de studiu clinic raportabile.
Discuție
În majoritatea cazurilor, baza genetică a PDAC moștenit nu este bine înțeleasă. Mai multe studii epidemiologice de amploare au stabilit faptul că un istoric familial de cancer pancreatic crește riscul de a dezvolta boala. Cu toate acestea, până la 80% dintre pacienții cu antecedente familiale de cancer pancreatic nu au nicio cauză genetică identificabilă.27 Un studiu de registru prospectiv a arătat că faptul de a avea o rudă de gradul întâi cu PDAC a crescut riscul de a dezvolta boala de până la 2 până la 5 ori, iar faptul de a avea 2 rude de gradul întâi cu boala a crescut riscul la 6,4 ori.10 Cancerul pancreatic cu debut precoce (<50 de ani) în familie este asociat cu un risc și mai mare. Riscul de PDAC pe parcursul vieții crește pe măsură ce scade vârsta membrilor familiei cu boala.
Sindromul Peutz-Jeghers este o tulburare autozomal dominantă caracterizată prin polipi hamartomatoși în tractul gastrointestinal; prin macule pigmentate ale buzelor, mucoasei bucale și degetelor; și un risc crescut de cancere gastrointestinale, inclusiv cancer pancreatic. Mutațiile germinale ale genei STK11/LKB1 au fost atribuite sindromului Peutz-Jeghers, ceea ce duce la creșterea riscului de PDAC de până la 132 de ori. Inactivarea STK11/LKB1, prin deleții homozigote sau prin mutații de secvență somatică cuplate cu pierderea de heterozigozitate, a fost demonstrată în 4% până la 6% din cazurile de cancer pancreatic sporadic; acest lucru indică un posibil rol cauzal în carcinogeneză atât pentru formele sporadice, cât și pentru cele ereditare de PDAC.28
Sindromul de pancreatită ereditară/familială este o cauză rară de inflamație pancreatică cronică. Debutul său este precoce, de obicei în timpul copilăriei. Debutează adesea cu episoade recurente de pancreatită acută, iar fenotipul clinic nu este foarte diferit de alte etiologii ale bolii. Inflamația de lungă durată generează un mediu favorizant pentru tumori care predispune la carcinogeneză. Mai multe gene au fost implicate în forma familială de pancreatită, printre care PRSS1, SPINK1 și CFTR. Riscul crescut de apariție a PDAC a fost estimat între 26 și 87 de ori.15,16,29,30
Sindromul melanomului malign familial, cunoscut și sub numele de sindromul melanom-cancer pancreatic sau sindromul melanomului atipic familial cu multiple alunițe, este o boală autosomal dominantă caracterizată prin apariția familială a melanomului malign al pielii și a multiplelor leziuni precursoare atipice. Mutații germinale în gena p16 (CDKN2A) au fost raportate în cel puțin un sfert dintre aceste familii și asociate cu cancerul pancreatic.31 Într-o analiză a 521 de pacienți care îndeplineau criteriile pentru cancer pancreatic familial, 2,5% prezentau mutații germinale în CDKN2A, în timp ce pacienții cu antecedente familiale de cancer pancreatic și melanom prezentau mutații germinale ale CDKN2A în 7,8% din cazuri.32 Sindromul melanomului malign familial este asociat cu un risc de 20 până la 47 de ori mai mare de cancer pancreatic.18 Pacienții cu acest sindrom au un debut mai precoce al cancerului pancreatic în comparație cu populația generală.33
Sindromul Lynch este o cauză ereditară de cancer colorectal cauzată de mutații ale genelor de reparare a nepotrivirii ADN MLH1, MSH2, MSH6 sau PMS2. O serie de tumori extracolonice au fost asociate cu această tulburare, inclusiv cancerul pancreatic. Riscul de apariție a cancerului pancreatic poate fi de 9 până la 11 ori mai mare decât media la pacienții afectați.34,35 Mutațiile în genele de reparare a nepotrivirilor din linia germinală au ca rezultat lipsa de reparare a erorilor care sunt introduse în timpul replicării ADN-ului; aceste erori scurtează sau lungesc microsateliții, ceea ce duce la persistența lor pe celulele somatice. Acestea pot fi testate pe eșantioane de țesut tumoral somatic. Instabilitatea microsateliților este, de asemenea, un factor de prognostic pentru supraviețuire. Riscul cumulat de cancer pancreatic la pacienții cu Sindromul Lynch este de aproximativ 3,7%. Tumorile pancreatice care se dezvoltă la pacienții cu Sindromul Lynch prezintă adesea un aspect medular caracteristic și o infiltrație limfocitară proeminentă. Indivizii cu sindrom Lynch au un risc de 8,6 ori mai mare de apariție a cancerului pancreatic în comparație cu populația generală.36,37
Sindromul de cancer mamar-ovarianereditar reprezintă un alt sindrom genetic în care a fost raportat un exces de incidență pancreatică. În familiile care prezintă mutații BRCA1/2, riscul de apariție a cancerului pancreatic este crescut de 2 până la 6 ori, iar vârsta de debut este mai mică decât media din populația generală. Mutațiile BRCA1/2 apar la 4% până la 7% din toți pacienții cu cancer pancreatic.21,38,39
Cancerul pancreatic familial este definit ca având cel puțin 2 rude de gradul întâi cu cancer pancreatic care apare în asociere cu niciunul dintre sindroamele genetice de cancer descrise mai sus. Deși acest sindrom nu pare să urmeze un model specific de moștenire mendeliană, cercetările sunt în curs de desfășurare pentru a înțelege mai bine această cohortă de pacienți. Sindroamele ereditare/familiale asociate cu PDAC sunt enumerate în tabelul 2.
Din cauza incidenței scăzute a PDAC în populația generală, cu un risc pe parcursul vieții de 1,5%, screening-ul nu este fezabil. Cu toate acestea, ar trebui să fie luat în considerare la persoanele cu risc ridicat, în special la cele cu risc crescut de 5 până la 10 ori sau mai mare pentru PDAC. Acest scenariu include sindroame ereditare asociate cu un risc crescut de PDAC și membri ai familiilor cu cancer pancreatic familial. Scopul screening-ului este de a detecta leziunile precursoare sau cancerul precoce. Identificarea PDAC într-un stadiu incipient poate fi esențială pentru îmbunătățirea supraviețuirii, după cum demonstrează proporția mică de pacienți cu cancere localizate care ating pragul de supraviețuire la 5 ani, cu o rată de 31,5%. Mai mult, date recente sugerează că unele mutații specifice din linia germinală (legate în principal de repararea omologă) ar putea fi direcționabile din punct de vedere terapeutic și ar putea ghida terapia personalizată. Identificarea pacienților cu factori genetici predispozanți poate îmbunătăți rezultatele clinice.
Rezultatul cazului
Pacientul a urmat cu succes un tratament cu intenție curativă și, în prezent, nu are nicio dovadă de cancer. Antecedentele sale personale de cancer pancreatic și melanom malign și un istoric familial puternic de cancer pancreatic – inclusiv 1 rudă de gradul întâi (tatăl) și 1 rudă de gradul doi (bunicul patern) – îl expun pe el și familia sa la un risc crescut pentru cancere viitoare, deși acest risc crescut nu este încă bine definit. Prezentarea sa clinică actuală nu se potrivește cu niciunul dintre sindroamele canceroase ereditare menționate mai sus. Se pare că în familia sa există o formă familială de susceptibilitate la cancerul pancreatic moștenită pe verticală, în ciuda absenței unor mutații semnificative din punct de vedere clinic în testul panelului de testare a cancerului pancreatic ereditar multigene germinal. Posibilele explicații pentru această prezentare pot include o alterare a unei gene care nu poate fi detectată în prezent cu tehnologia disponibilă sau poate fi implicată o genă de risc de cancer complet diferită, încă nedescoperită, pentru care testarea nu este încă disponibilă. Deoarece nu a fost detectată nicio mutație, riscul său evaluat de a dezvolta un alt cancer se va baza în principal pe istoricul său medical și familial.
Rudele de gradul întâi ale pacientului pot rămâne la un risc crescut de a dezvolta cancer pancreatic. El a fost rugat să ne anunțe dacă în familia sa se dezvoltă vreun nou tip de cancer, astfel încât să putem evalua dacă alte teste ar fi adecvate. El și membrii familiei sale au fost, de asemenea, încurajați să ia în considerare opțiunile de supraveghere și să participe, eventual, la studii clinice de screening, depistare precoce și prevenire.
Concluzii
Pacienții care primesc un diagnostic de PDAC ar trebui să fie supuși unei evaluări pentru sindroame ereditare cunoscute ca fiind asociate cu un risc crescut de PDAC. În mod similar, indivizii cu antecedente familiale de PDAC – indiferent dacă ei înșiși sunt afectați încă de cancer sau nu – care îndeplinesc criteriile pentru cancer pancreatic familial, sau cei cu 3 sau mai multe diagnostice de cancer pancreatic în aceeași parte a familiei lor, au un risc crescut de cancer pancreatic și ar trebui să fie candidați pentru teste genetice, la fel ca și indivizii care îndeplinesc criteriile pentru alte sindroame genetice asociate cu un risc crescut de cancer pancreatic. Aceste teste genetice ar trebui să includă o analiză completă a istoricului familial de cancer, de preferință cu ajutorul unui consilier genetic. Testarea genetică pe linia germinală pentru depistarea susceptibilității la cancer poate fi discutată cu persoanele diagnosticate cu cancer pancreatic, chiar dacă istoricul familial este neremarcabil. Beneficiile și limitările screeningului pentru cancerul pancreatic trebuie discutate cu persoanele al căror istoric familial îndeplinește criteriile pentru PDAC familial și/sau susceptibilitate genetică la cancerul pancreatic.
Dezvăluiri financiare: Autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorul oricărui produs sau cu furnizorul oricărui serviciu menționat în acest articol.
1. Date despre cancer & cifre 2020. Societatea Americană de Cancer. Accesat la 29 mai 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Cancerul pancreatic: statistici. Cancer.net. Accesat la 29 mai 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: cancer pancreas. Institutul Național de Cancer/Programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate finale. Accesat în 29 mai 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tutunul și riscul de cancer pancreatic: o revizuire și o meta-analiză. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcohol consumption and pancreatic cancer; a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatită-diabet-cancer pancreatic: rezumatul unui atelier NIDDK-NCI. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Cancerul pancreatic familial și al doilea cancer pancreatic primar: un studiu epidemiologic la nivel național din Suedia. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Anamneza familială este un factor de risc semnificativ pentru cancerul pancreatic: rezultate ale unei revizuiri sistematice și meta-analize. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Risc foarte ridicat de cancer în sindromul familial Peutz-Jeghers. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Pancreatita ereditară și carcinomul pancreatic. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Riscul de adenocarcinom pancreatic la pacienții cu pancreatită ereditară: o serie națională exhaustivă. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Caracteristicile clinice și genetice ale pancreatitei ereditare în Europa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. Grupul internațional de studiu al pancreatitei ereditare. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Cancerul pancreatic și sindromul FAMMM. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Riscul de apariție a cancerului pancreatic în familiile cu melanom multiplu atipic familial asociat cu o deleție specifică 19 a p16 (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Carcinomul pancreatic familial la evrei. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluarea genelor candidate MAP2K4, MADH4, ACVR1B și BRCA2 în cancerul pancreatic familial: mutații dăunătoare BRCA2 în 17%. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Riscuri de cancer la purtătorii de mutații BRCA2. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Estimări ale riscului de cancer pentru purtătorii mutației BRCA1 identificați în cadrul unui program de evaluare a riscului. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Riscul de cancer pancreatic în familiile cu sindrom Lynch. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Sankila R, Pukkala E, et al. Riscul de cancer la purtătorii de mutații ale genelor de reparare a ADN-mismatch. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Cancerul pancreatic familial: concept, management și probleme. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Secvențierea întregului genom definește eterogenitatea genetică a cancerului pancreatic familial. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update on familial pancreatic cancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Prezentare generală a pancreatitei. În: Pancreatita: Adam MP, Ardinger HH, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. Universitatea din Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. O prezentare generală a pancreatitei ereditare. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Raport succint: un sindrom familial de cancer pancreatic și melanom cu o mutație în gena supresoare de tumori CDKN2. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. Mutații BRCA1, BRCA2, PALB2 și CDKN2A în cancerul pancreatic familial: un studiu PACGENE. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Variația fenotipică în opt familii cu mutație germinală CDKN2A extinsă cu mutație familială atipică multiplă de melanom cu alunițe multiple predispuse la carcinom pancreatic: sindromul de melanom cu alunițe atipice familiale și carcinom pancreatic. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Riscul de cancer pancreatic în familiile cu sindrom Lynch. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Riscurile de cancer colorectal și alte tipuri de cancer pentru purtătorii și non-purtătorii din familiile cu o mutație genetică de reparare a nepotrivirii ADN: un studiu de cohortă prospectiv. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Carcinomul medular al pancreasului la un bărbat cu cancer colorectal ereditar nonpolipozic datorat unei mutații a genei de reparare a nepotrivirii MSH2. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. Mutația germinală BRCA2 în carcinomul pancreatic familial. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. Incidența cancerului pancreatic la purtătorii de mutații BRCA1 și BRCA2. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483