Baza de date a bolilor rare

Dezordinele congenitale de glicozilare cuprind o mare varietate de tulburări și simptome. Severitatea și prognosticul acestora variază foarte mult în funcție de tipul specific de CDG. Simptomele specifice și severitatea lor pot varia chiar și între indivizi cu același subtip și chiar între membrii aceleiași familii. În plus, cele mai multe subtipuri de CDG au fost raportate doar la o mână de indivizi, ceea ce îngreunează sarcina medicilor de a dezvolta o imagine exactă a simptomelor și prognosticului asociat. Este important de reținut că persoanele afectate nu vor avea întotdeauna toate simptomele discutate mai jos. Indivizii afectați ar trebui să discute cu medicul lor și cu echipa medicală despre cazul lor specific, simptomele asociate și prognosticul general.

Din cauza numărului limitat de indivizi și a lipsei generale de cunoștințe despre multe dintre subtipurile de CDG, NORD oferă doar descrieri foarte scurte ale majorității acestor tulburări. Cele mai multe dintre CDG nu au un tablou clinic specific. Pe măsură ce aceste tulburări devin mai bine cunoscute și sunt identificați mai mulți indivizi afectați, cercetătorii ar trebui să fie capabili să obțină o mai bună înțelegere clinică a CDG. NORD dispune de rapoarte individuale cu privire la câteva dintre tulburările mai bine cunoscute, care sunt notate în descrierile individuale de mai jos. În astfel de cazuri, folosiți pur și simplu numele tulburării specifice ca termen de căutare în Baza de date a bolilor rare.

În ciuda varietății mari de prezentare, multe subtipuri de CDG au o componentă neurologică semnificativă care implică sistemul nervos central. Simptomele neurologice comune includ scăderea tonusului muscular (hipotonie), convulsii, deficite în atingerea etapelor de dezvoltare (handicap de dezvoltare), grade diferite de afectare cognitivă și subdezvoltarea cerebelului (hipoplazie cerebeloasă), care poate cauza probleme de echilibru și coordonare. Alte simptome comune includ distribuția anormală a grăsimii, defecte de coagulare a sângelui care pot cauza sângerări sau coagulări anormale (defecte de coagulare), simptome gastrointestinale, cum ar fi vărsături și diaree, anomalii oculare, cum ar fi ochii încrucișați (strabism) și degenerarea retinei, precum și trăsături faciale anormale sau distinctive (dismorfism facial). Dificultățile de hrănire care duc la incapacitatea de a se dezvolta sunt, de asemenea, frecvente. Insuficiența de dezvoltare este definită ca eșecul de a crește și de a lua în greutate așa cum ar fi de așteptat pe baza vârstei și a sexului.

Simptomele suplimentare includ anomalii hepatice, anomalii cardiace, cum ar fi boli ale mușchiului cardiac (cardiomiopatie), episoade asemănătoare unui accident vascular cerebral și pierderea excesivă de proteine din tractul gastrointestinal (enteropatie cu pierdere de proteine), care poate provoca umflături datorate retenției de lichide (edem). A fost raportată, de asemenea, acumularea de lichid în jurul plămânilor sau al inimii (efuzii pleurale sau pericardice).

GCD-urile care cuprind tulburările de glicozilare a proteinelor sunt împărțite în două grupe cunoscute sub numele de tulburări de N-glicozilare și de O-glicozilare.

DISORDINILE DE N-GLICOZILAȚIE PROTEICĂ
Majoritatea subtipurilor de CDG sunt clasificate ca tulburări de N-glicozilare, care implică carbohidrați numiți oligozaharide legate de N. Aceste oligozaharide sunt create într-o anumită ordine pentru a crea arbori de zahăr specifici, care sunt apoi atașați la proteinele din diferite celule. Tulburările de N-glicozilare se datorează unei deficiențe enzimatice sau unei alte disfuncții undeva de-a lungul căii de N-glicozilare.

Până când defectul nu este identificat, tulburările de N-glicozilare sunt subdivizate în defecte de asamblare și transfer al oligozaharidelor (CDG-Ix) și defecte de tăiere și procesare a oligozaharidelor care apar după ce acestea sunt legate de proteine (CDG-IIx). De îndată ce defectul la un pacient individual este clarificat, se dă un nume de CDG în conformitate cu nomenclatura actuală.

Dezordini de N-glicozilare includ:

PMM2-CDG – Această tulburare este cel mai frecvent tip de CDG. Au fost identificate mai mult de 700 de persoane. Tulburarea poate fi împărțită în trei stadii: multisistem infantil, stadiul de ataxie-infantilă târzie și copilărie cu dizabilități intelectuale, și un stadiu stabil la adult. PMM2-CDG poate fi asociată cu o mare varietate de simptome și cu o severitate variabilă. Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Ia. NORD are un raport individual privind PMM2-CDG.

MPI-CDG – Această formă de CDG este distinctă de alte forme deoarece simptomele neurologice sunt de obicei absente. Tulburarea se caracterizează prin niveluri profund scăzute ale zahărului din sânge (hipoglicemie), cicatrizare (fibroză) a ficatului, incapacitate de creștere și vărsături ciclice. Unele persoane pot dezvolta cheaguri de sânge recurente (tromboze), hemoragii gastrointestinale și enteropatie cu pierdere de proteine. Simptomele suplimentare pot include vărsături, diaree, dureri abdominale și un ficat mărit (hepatomegalie). Simptomele specifice variază foarte mult chiar și între membrii aceleiași familii. Aproximativ 25 de persoane au fost diagnosticate cu MPI-CDG. Această afecțiune a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Ib. Este singura CDG cu un tratament eficient (mannosa orală). Fără acest tratament, indivizii afectați mor de obicei din cauza insuficienței hepatice.

ALG6-CDG – Sugarii afectați pot prezenta o afectare neurologică ușoară până la moderată. Simptomele specifice pot include deficite în atingerea etapelor de dezvoltare, hipotonie, convulsii și incapacitatea de a controla mișcările voluntare (ataxie). Unele persoane pot prezenta strabism și degenerare a retinei. Cel puțin un caz raportat a fost asociat cu cardiomiopatie dilatată. Aproximativ 54 de persoane au fost diagnosticate cu ALG6-CDG. Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Ic.

ALG3-CDG – Indivizii afectați dezvoltă întârzieri în atingerea reperelor care necesită coordonarea activității musculare și mentale (retard psihomotor), un defect al porțiunii colorate a ochiului (colobomul irisului) și degenerarea nervului optic și a anumitor structuri ale creierului. Pot apărea, de asemenea, hipotonie și convulsii. Unii sugari dezvoltă microcefalie postnatală, o afecțiune caracterizată prin circumferința capului care este mai mică decât ar fi de așteptat pe baza vârstei și a sexului. Au fost raportate, de asemenea, anomalii ale mâinilor și picioarelor. Aproximativ 11 persoane au fost raportate cu ALG3-CDG. Această afecțiune a fost cunoscută anterior ca CDG-Id.

ALG12-CDG – Indivizii cu această formă de CDG au dezvoltat hipotonie, trăsături faciale dismorfice, infecții frecvente ale căilor respiratorii superioare, dificultăți de hrănire și microcefalie progresivă. Persoanele afectate (8 raportate) au prezentat, de asemenea, dizabilități psihomotorii moderate până la severe și imunitate afectată. Această afecțiune a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Ig.

ALG8-CDG – Indivizii (10 raportate) cu această formă de CDG au dezvoltat simptome diferite. Unii au dezvoltat o formă severă cu insuficiență multiorganică. Alții au avut o implicare semnificativă a sistemului nervos central și o afecțiune renală (renală). Un individ a avut simptome mai ușoare, inclusiv hepatomegalie, enteropatie cu pierdere de proteine și boală renală. Această afecțiune a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Ih.

ALG1-CDG – Indivizii (aproximativ 19 raportate) cu această formă de CDG au dezvoltat epilepsie, hipotonie și retard psihomotor sever. Simptome suplimentare au fost raportate unii indivizi, inclusiv trăsături dismorfice, disfuncție hepatică, defecte de coagulare, afecțiuni renale, cardiomiopatie și anomalii ale sistemului imunitar. Această afecțiune a fost cunoscută anterior ca CDG-Ik.

ALG9-CDG – Doi copii cu această formă de CDG au dezvoltat microcefalie, hipotonie, întârzieri în dezvoltare și convulsii. A apărut, de asemenea, mărirea ficatului (hepatomegalie). Un al treilea copil a dezvoltat, de asemenea, chisturi renale și efuzii pericardice și a prezentat insuficiență de dezvoltare.

RFT1-CDG – Au fost identificate opt persoane cu această formă de CDG. Simptomele includ hipotonie, dificultăți de hrănire, probleme de vedere și pierderea auzului. Au apărut, de asemenea, dizabilități psihomotorii severe și convulsii rezistente la medicamente. Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-In.

MAGT1-CDG – Se va renunța la ea (nu este sigur că este o CDG)

MGAT2-CDG – Această formă de CDG a fost raportată la cinci indivizi. Simptomele neurologice au inclus convulsii, mișcări anormale ale mâinilor, dizabilități psihomotorii și probleme comportamentale. Pot apărea simptome suplimentare, inclusiv dismorfologie facială, malformații scheletice, anomalii gastrointestinale și întârzieri de creștere. Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-IIa.

Alte tulburări de N-glicozilare a proteinelor sunt: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG și MAN1B1-CDG

DISORDINI DE O-GLICOZILARE A PROTEINELOR
Câteva dintre aceste tulburări sunt mai bine cunoscute decât formele legate de N și multe dintre ele au denumiri mai tradiționale. În unele cazuri, ele au fost, de asemenea, clasificate ca subtipuri ale altor grupuri umbrelă (de exemplu, distrofia musculară). În general, tulburările de glicozilare legată de O prezintă mai multe trăsături dismorfice. Aceste tulburări includ:

EXT1/EXT2-CDG – Aceste subtipuri de CDG (denumite și exostoze multiple ereditare) se caracterizează prin creșteri osoase multiple sau tumori (exostoze) la capătul de creștere al oaselor lungi ale picioarelor, brațelor și degetelor de la mâini și picioare. Aceste excrescențe osoase sunt acoperite de cartilaj și, de obicei, continuă să crească până la pubertate. Exostozele pot duce la deformări osoase, anomalii ale scheletului, compresie nervoasă, reducerea amplitudinii de mișcare a articulațiilor și statură mică. Malignitatea apare în aproximativ 5 %. Ele sunt cauzate de mutații ale genelor EXT1 și EXT2. NORD are un raport individual privind această afecțiune.

B4GALT7-CDG – Acest subtip de CDG a fost raportat la 27 de pacienți. Individul afectat poate dezvolta un aspect îmbătrânit prematur, păr fin și creț, sprâncene rare, piele flască, dar elastică (hiperelastică), articulații anormal de flasce sau mobile (hiperlaxitate articulară), microcefalie și caracteristici ale sindromului Ehlers-Danlos. Această afecțiune este cunoscută și sub numele de forma progeroidă a sindromului Ehlers-Danlos.

GALNT3-CDG – Persoanele cu acest subtip de CDG prezintă depozite progresive de calciu în piele și în țesutul subcutanat, care în cele din urmă formează mase mari. Aceste mase recurente și dureroase pot duce la infecții secundare ale pielii și oaselor și la leziuni ulcerative în zona afectată. Pot apărea simptome suplimentare. Mutațiile genei GALNT3 sunt cauza acestei așa-numite calcinoze tumorale familiale hiperfosfatemice.

SLC35D1-CDG – Mutațiile de pierdere de funcție ale genei SLC35D1 cauzează displazia Schneckenbecken, o afecțiune a scheletului caracterizată prin oase aplatizate ale coloanei vertebrale (platyspondyly), coaste scurte, oase anormal de scurte și late ale picioarelor inferioare (fibule) și malformații ale oaselor lungi. În plus, osul mare și lat (ilium) care formează porțiunea superioară a pelvisului poate fi mic și subdezvoltat. Această afecțiune este de obicei fatală înainte de naștere (prenatală).

B3GALTL-CDG – Persoanele afectate (48 raportate) dezvoltă anomalii oculare care afectează în principal porțiunea frontală a ochiului cunoscută sub numele de camera anterioară. Aceste anomalii includ opacifierea structurii transparente care acoperă partea din față a globului ocular (opacitate corneană) și aderențe care afectează porțiunea colorată a ochiului (iris). Simptomele suplimentare includ o statură scurtă disproporționată, întârzieri în dezvoltare, diferite grade de afectare cognitivă, trăsături faciale distinctive, inclusiv buza și/sau palatul despicătură, și o mare varietate de anomalii care afectează alte sisteme de organe. Tulburarea este cunoscută și sub numele de sindromul Peters-plus.

LFNG-CDG – Persoanele cu această formă de CDG prezintă anomalii care afectează dezvoltarea oaselor coloanei vertebrale și a mușchilor asociați. Mutațiile genei SCDO3 sunt cauza acestei disostoze spondilocostale de tip 3.

Câteva tulburări de glicozilare O-linkată sunt, de asemenea, clasificate ca forme de distrofie musculară. Astfel de tulburări includ forme de distrofie musculară congenitală (CMD), inclusiv POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (sindromul Walker-Warburg, boala mușchi-ochi-creier și distrofiile musculare cu centuri ale membrelor). În aceste afecțiuni particulare, are loc o glicozilare incorectă a unei proteine (distroglican) care se găsește pe membrana celulelor musculare, oculare și cerebrale. Aceste tulburări sunt denumite în mod colectiv distroglicanopatii. NORD dispune de rapoarte individuale privind sindromul Walker-Warburg și distrofia musculară Fukuyama și de prezentări generale privind distrofia musculară congenitală și distrofia musculară a centurilor membrelor. Pentru mai multe informații despre aceste afecțiuni, alegeți numele afecțiunii specifice ca termen de căutare în baza de date a bolilor rare.

Alte afecțiuni de O-glicozilare a proteinelor includ: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG și SLC35D1-CDG

Sunt identificate recent DEFECTE DE GLICOSPHINOGLIPID ȘI GPI-ANCHOR GLYCOSILAȚIE
CDG care sunt cauzate de anomalii ale glicozilării lipidelor. Au fost raportate trei forme ale acestui subtip. Cercetătorii se așteaptă ca forme suplimentare să fie recunoscute în viitor.

ST3GAL5-CDG – Persoanele afectate (aproximativ 46 raportate) au dezvoltat crize convulsive cu debut infantil (epilepsie). La debutul convulsiilor, dezvoltarea normală este îngreunată și pot apărea deficite de dezvoltare sau regresie (pierderea abilităților dobândite anterior). Indivizii pot dezvolta o varietate de anomalii oculare, inclusiv devierea ochilor, degenerarea nervului optic (atrofie optică), pierderea vederii și, potențial, orbirea. Această formă de CDG este, de asemenea, cunoscută sub numele de epilepsie infantilă Amish.

PIGM-CDG – Această formă de CDG se caracterizează prin convulsii și cheaguri de sânge care afectează venele hepatice Au fost raportați trei pacienți.

PIGN-CDG – Această formă de CDG este potențial asociată cu simptome largi și variate. Persoanele afectate pot avea afecțiuni neurologice severe, inclusiv hipotonie, convulsii și întârzieri în dezvoltare. Aceștia pot avea, de asemenea, mișcări oculare rapide și involuntare (nistagmus), trăsături faciale dismorfice și multiple anomalii congenitale care afectează mai multe sisteme ale corpului, inclusiv sistemele gastrointestinal, genito-urinar și cardiac. PIGN-CDG a fost raportată în mai multe familii.

PIGV-CDG – Această formă de CDG se caracterizează prin anomalii neurologice, inclusiv tulburări cognitive și convulsii și simptome suplimentare, inclusiv dismorfism facial, anomalii ale scheletului și hiperfosfatasie. Mutațiile PIGV sunt cauza acestei tulburări rare, cunoscută și sub numele de sindromul Mabry (aproximativ 18 pacienți descriși).

Alte CDG din acest grup includ: PIGA-CDG, PIGL-CDG și B4GALNT1-CDG.

DEFECTE DE GLICOZILAȚIE MULTIPLĂ ȘI ALTE CALE
Câteva CDG apar din cauza unor defecte combinate de glicozilare. De exemplu, unele persoane pot avea defecte care afectează atât calea de glicozilare legată de N, cât și cea legată de O. Tulburările din acest grup includ:

DPM1-CDG – Raportată la 12 copii, această formă de CDG este caracterizată prin afectare neurologică severă, inclusiv tulburări de dezvoltare, convulsii și o varietate de anomalii oculare (oculare). Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Ie.

MPDU1-CDG – Au fost raportați patru copii cu această formă de CDG. Simptomele au inclus întârzieri psihomotorii severe, episoade de tonus muscular crescut (hipertonie) și o stare a pielii roșiatică, solzoasă. Un copil a prezentat o deficiență tranzitorie a hormonului de creștere și o statură mică. Această tulburare a fost cunoscută anterior ca CDG-If.

SLC35C1-CDG – Au fost raportate nouă persoane cu această tulburare, care se caracterizează prin retard de creștere, anomalii psihomotorii și trăsături faciale dismorfice. Persoanele afectate prezintă, de asemenea, infecții bacteriene recurente. Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-IIc și este cunoscută și sub numele de deficiență de aderență a leucocitelor de tip II. NORD are un raport general privind deficiențele de adeziune a leucocitelor.

DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Șaptesprezece copii afectați au dezvoltat hipotonie și ihtioză, un termen general pentru un grup de tulburări cutanate solzoase, convulsii, microcefalie progresivă, incapacitate de dezvoltare și/sau cardiomiopatie. Această tulburare a fost cunoscută anterior sub numele de CDG-Im.

SRD5A3-CDG – Această formă de CDG a fost raportată la 11 persoane și se caracterizează prin anomalii congenitale ale ochilor, hipotonie, tulburări de dezvoltare. Pot apărea, de asemenea, anomalii care afectează pielea, inclusiv ihtioză, piele uscată, eritrodermie și dermatită atopică. Unii indivizi au dezvoltat ataxie cerebeloasă.

COG1-8-CDG – Aceste subtipuri CDG implică complexul Golgi oligomeric conservat (COG), un complex proteic cu opt subunități format din mai multe proteine înrudite denumite COG1 până la COG8. Aceste proteine sunt necesare pentru dezvoltarea și funcționarea corectă a complexului Golgi. Complexul (sau aparatul) Golgi este o structură care se găsește în majoritatea celulelor și contribuie la procesul de glicozilare. Deși funcția completă a complexului Golgi nu este complet înțeleasă, acesta modifică, sortează, împachetează și transportă proteinele. Defectele au fost identificate în subunitățile COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 și 8. Simptomele comune includ dizabilitate intelectuală, probleme de alimentație, retard de creștere, hipotonie, microcefalie și degenerare a cerebelului (atrofie cerebelară).

ATP6V0A2-CDG – S-a demonstrat că mutațiile genei ATP6V0A2 afectează atât glicozilarea legată de N cât și cea legată de O. Mutațiile acestei gene sunt, de asemenea, cunoscute ca fiind cauza sindromului autosomal recesiv cutis laxa (ARCL) și a sindromului pielii ridate. Persoanele afectate au dezvoltat un aspect facial îmbătrânit prematur (progeroid), tulburări cognitive, tulburări de dezvoltare, microcefalie progresivă, convulsii și osteopenie, o afecțiune caracterizată prin scăderea mineralizării osoase și pierderea de masă osoasă.

SEC23B-CDG – Mutația genei SEC23B determină o tulburare cunoscută sub numele de anemie diseritropoietică congenitală de tip 2 (sau HEMPAS). Această tulburare se caracterizează prin îngălbenirea pielii și a albului ochilor (icter), o splină anormal de mare (splenomegalie), calculi biliari (colelitiază), distrugerea prematură a globulelor roșii (hemoliză) și niveluri scăzute de globule roșii circulante (anemie).

Alte CDG din acest grup includ: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG și PGM3-CDG.

CDG-x
Un număr din ce în ce mai mare de persoane au fost raportate cu defecte neidentificate de glicozilare. Unii dintre acești indivizi au semne și simptome care sunt similare cu alte subtipuri de CDG, în timp ce alți indivizi au semne și simptome care nu au fost raportate anterior în CDG. Astfel de cazuri neidentificate sunt denumite în mod colectiv CDG-x.

.