FARMACOLOGIE CLINICĂ
Principala acțiune farmacologică a Aredia este inhibarea resorbției osoase. Deși mecanismul acțiunii antirezorbante nu este complet înțeles, se consideră că mai mulți factori contribuie la această acțiune. Aredia se adsorbe pe cristalele de fosfat de calciu (hidroxiapatită) din os și poate bloca direct dizolvarea acestei componente minerale a osului. Studiile in vitro sugerează, de asemenea, că inhibarea activității osteoclastelor contribuie la inhibarea resorbției osoase. În studiile pe animale, la dozele recomandate pentru tratamentul hipercalcemiei, Aredia inhibă resorbția osoasă aparent fără a inhiba formarea și mineralizarea osoasă. Relevantă pentru tratamentul hipercalcemiei maligne este constatarea că Aredia inhibă resorbția osoasă accelerată care rezultă din hiperactivitatea osteoclastelor indusă de diferite tumori în studiile pe animale.
Farmacocinetică
Pacienților cu cancer (n=24) care au avut o afectare osoasă minimă sau nu au avut afectare osoasă li s-a administrat o perfuzie intravenoasă de 30, 60 sau 90 mg de Aredia în decurs de 4 ore și 90 mg de Aredia în decurs de 24 de ore (tabelul 1).
Distribuție
Medie ± SD retenția corporală medie ± SD a pamidronatului a fost calculată ca fiind de 54 ± 16% din doză pe parcursul a 120 de ore.
Metabolism
Pamidronatul nu este metabolizat și este eliminat exclusiv prin excreție renală.
Excreție
După administrarea a 30, 60 și 90 mg de Aredia în decurs de 4 ore și a 90 mg de Aredia în decurs de 24 de ore, o medie generală ± SD de 46 ± 16% din medicament a fost excretată neschimbată în urină în decurs de 120 de ore. Excreția urinară cumulativă a fost legată liniar de doză. Timpul mediu ± SD de înjumătățire prin eliminare este de 28 ± 7 ore. Media ± SD a limpezimii totale și renale a pamidronatului au fost de 107 ± 50 ml/min și, respectiv, 49 ± 28 ml/min. Rata de eliminare din oase nu a fost determinată.
Populații speciale
Nu există date disponibile privind efectele vârstei, sexului sau rasei asupra farmacocineticii pamidronatului.
Pediatrie
Pamidronatul nu este etichetat pentru utilizare la populația pediatrică.
Insuficiență renală
Farmacocinetica pamidronatului a fost studiată la pacienți cu cancer (n=19) cu insuficiență renală normală și cu diferite grade de insuficiență renală. Fiecare pacient a primit o singură doză de 90 mg de Aredia perfuzată pe parcursul a 4 ore. S-a constatat că clearance-ul renal al pamidronatului la pacienți este strâns corelat cu clearance-ul creatininei (vezi figura 1). La pacienții cu insuficiență renală s-a observat o tendință spre un procent mai mic de medicament excretat neschimbat în urină. Experiențele adverse observate nu s-au dovedit a fi legate de modificări ale clearance-ului renal al pamidronatului. Având în vedere doza recomandată, 90 mg perfuzată timp de 4 ore, nu se anticipează o acumulare excesivă de pamidronat la pacienții cu insuficiență renală dacă Aredia este administrat lunar.
Figura 1: Clearance-ul renal al pamidronatului în funcție de clearance-ul creatininei la pacienții cu funcție renală normală și insuficientă. Liniile reprezintă linia de predicție medie și intervalele de încredere de 95%.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica pamidronatului a fost studiată la pacienți de sex masculin bolnavi de cancer cu risc de metastaze osoase cu funcție hepatică normală (n=6) și disfuncție hepatică ușoară până la moderată (n=7). Fiecare pacient a primit o singură doză de 90 mg de Aredia perfuzată timp de 4 ore. Deși a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește farmacocinetica între pacienții cu funcție hepatică normală și cei cu funcție hepatică afectată, diferența nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Pacienții cu insuficiență hepatică au prezentat valori medii mai mari ale ASC (53%) și Cmax (29%), precum și valori mai mici ale clearance-ului plasmatic (33%). Cu toate acestea, pamidronatul a fost totuși eliminat rapid din plasmă. Nivelurile medicamentului nu au fost detectabile la pacienți la 12 până la 36 de ore după perfuzia medicamentului. Deoarece Aredia se administrează lunar, nu se așteaptă o acumulare a medicamentului. Nu se recomandă modificări ale schemei de administrare a Aredia la pacienții cu funcție hepatică anormală ușoară până la moderată. Aredia nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Interacțiuni medicamentoase
Nu există date farmacocinetice la om privind interacțiunile medicamentoase cu Aredia.
Tabelul 1: Media (SD, CV%) Parametrii farmacocinetici ai Pamidronatului la pacienții cu cancer (n=6 pentru fiecare grup)
| Doza (viteza de perfuzie) |
Concentrația maximă (µg/mL) |
Procent din doza excretată în urină |
Clearance totală (ml/min) |
Clearance renală (ml/min) |
| 30 mg (4 ore) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 ore) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 ore) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 ore) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
După administrarea intravenoasă de pamidronat radiomarcat la șobolani, aproximativ 50%-60% din compus a fost rapid adsorbit de os și lent eliminat din organism prin rinichi. La șobolanii cărora li s-au administrat injecții în bolus de 10 mg/kg de Aredia radiomarcat, aproximativ 30% din compus a fost găsit în ficat la scurt timp după administrare și a fost apoi redistribuit în os sau eliminat de rinichi în decurs de 24-48 de ore. Studiile efectuate la șobolani cărora li s-a injectat Aredia radiomarcat au arătat că acest compus a fost eliminat rapid din circulație și preluat în principal de oase, ficat, splină, dinți și cartilajul traheal. Radioactivitatea a fost eliminată din majoritatea țesuturilor moi în termen de 1-4 zile; a fost detectabilă în ficat și splină timp de 1 și, respectiv, 3 luni; și a rămas ridicată în oase, trahee și dinți timp de 6 luni după dozare. Absorbția osoasă a avut loc preferențial în zonele cu turnover osos ridicat. Faza terminală a timpului de înjumătățire prin eliminare în oase a fost estimată la aproximativ 300 de zile.
Farmacodinamică
S-a observat o scădere a nivelurilor de fosfat seric după administrarea de Aredia, probabil din cauza scăderii eliberării de fosfat din oase și a creșterii excreției renale pe măsură ce nivelurile hormonului paratiroidian, care sunt de obicei suprimate în hipercalcemia asociată cu malignitatea, revin spre normal. Terapia cu fosfat a fost administrată la 30% dintre pacienți ca răspuns la o scădere a nivelurilor de fosfat seric. Nivelurile de fosfat au revenit de obicei spre normal în decurs de 7-10 zile.
Raportul calciu/creatinină urinară și raportul calciu/creatinină urinară hidroxiprolină scade și revine de obicei în limitele normale sau sub normal după tratamentul cu Aredia. Aceste modificări apar în prima săptămână după tratament, la fel ca și scăderile nivelului calciului seric, și sunt în concordanță cu o acțiune farmacologică antirezorbantă.
Hipercalcemia de malignitate
Hiperactivitatea osteoclastică care are ca rezultat o resorbție osoasă excesivă este dereglarea fiziopatologică care stă la baza bolii osoase metastatice și a hipercalcemiei de malignitate. Eliberarea excesivă de calciu în sânge pe măsură ce osul este resorbit duce la poliurie și tulburări gastrointestinale, cu deshidratare progresivă și scăderea ratei de filtrare glomerulară. Aceasta, la rândul său, duce la creșterea resorbției renale de calciu, instaurând un ciclu de agravare a hipercalcemiei sistemice. Corectarea resorbției osoase excesive și administrarea adecvată de lichide pentru a corecta deficitele de volum sunt, prin urmare, esențiale pentru gestionarea hipercalcemiei.
Cele mai multe cazuri de hipercalcemie asociată cu malignitatea apar la pacienții care au cancer de sân; tumori cu celule scuamoase ale plămânului sau ale capului și gâtului; carcinom cu celule renale; și anumite malignități hematologice, cum ar fi mielomul multiplu și unele tipuri de limfoame. Câteva tumori maligne mai puțin frecvente, inclusiv tumorile producătoare de peptide intestinale vasoactive și colangiocarcinomul, au o incidență ridicată a hipercalcemiei ca o complicație metabolică. Pacienții care au hipercalcemie de malignitate pot fi în general împărțiți în două grupe, în funcție de mecanismul fiziopatologic implicat.
În hipercalcemia umorală, osteoclastele sunt activate și resorbția osoasă este stimulată de factori precum proteina legată de hormonul paratiroidian, care sunt elaborați de tumoră și circulă sistemic. Hipercalcemia umorală apare de obicei în tumorile maligne cu celule scuamoase ale plămânului sau ale capului și gâtului sau în tumorile genito-urinare, cum ar fi carcinomul cu celule renale sau cancerul ovarian. Metastazele scheletice pot fi absente sau minime la acești pacienți.
Invazia extensivă a osului de către celulele tumorale poate duce, de asemenea, la hipercalcemie din cauza produselor tumorale locale care stimulează resorbția osoasă de către osteoclaste. Tumorile frecvent asociate cu hipercalcemia mediată local includ cancerul de sân și mielomul multiplu.
Nivelurile totale de calciu seric la pacienții care au hipercalcemie de malignitate pot să nu reflecte severitatea hipercalcemiei, deoarece hipoalbuminemia concomitentă este frecvent prezentă. În mod ideal, nivelurile de calciu ionizat ar trebui să fie utilizate pentru a diagnostica și urmări afecțiunile hipercalcemice; cu toate acestea, acestea nu sunt disponibile în mod obișnuit sau rapid în multe situații clinice. Prin urmare, ajustarea valorii calciului seric total în funcție de diferențele dintre nivelurile de albumină este adesea utilizată în locul măsurării calciului ionizat; sunt utilizate mai multe nomograme pentru acest tip de calcul (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE).
Studii clinice
Într-un studiu clinic dublu-orb, 52 de pacienți care prezentau hipercalcemie de natură malignă au fost înrolați pentru a primi 30 mg, 60 mg sau 90 mg de Aredia sub formă de perfuzie intravenoasă unică de 24 de ore, dacă nivelurile serice de calciu corectate erau ≥ 12.0 mg/dL după 48 de ore de hidratare cu soluție salină.
Calcemia serică medie corectată la nivel bazal pentru grupurile de 30 mg, 60 mg și 90 mg a fost de 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL și, respectiv, 13,3 mg/dL.
Majoritatea pacienților (64%) au avut scăderi ale nivelului de calciu seric corectat cu albumină la 24 de ore după inițierea tratamentului. Nivelurile medii ale calciului seric corectat în zilele 2-7 după inițierea tratamentului cu Aredia au fost semnificativ reduse față de valorile inițiale în toate cele trei grupe de doze. Ca urmare, la 7 zile după inițierea tratamentului cu Aredia, 40%, 61% și 100% dintre pacienții cărora li s-au administrat 30 mg, 60 mg și, respectiv, 90 mg de Aredia au avut niveluri serice de calciu corectate normal. Mulți pacienți (33%-53%) din grupele cu doze de 60 mg și 90 mg au continuat să aibă niveluri normale de calciu seric corectat, sau un răspuns parțial ( ≥ 15% scădere a calciului seric corectat față de valoarea inițială), în ziua 14.
Într-un al doilea studiu clinic dublu-orb, controlat, 65 de pacienți cu cancer care aveau niveluri corectate ale calciului seric de ≥ 12.0 mg/dL după cel puțin 24 de ore de hidratare cu soluție salină au fost randomizați să primească fie 60 mg de Aredia sub formă de perfuzie intravenoasă unică de 24 de ore, fie 7,5 mg/kg de etidronat disodic sub formă de perfuzie intravenoasă de 2 ore, zilnic, timp de 3 zile. Treizeci de pacienți au fost randomizați să primească Aredia și 35 să primească etidronat disodic.
Calciul seric mediu corectat la nivelul bazal pentru grupurile Aredia 60 mg și etidronat disodic au fost de 14.6 mg/dL și, respectiv, 13,8 mg/dL.
Până în ziua 7, 70% dintre pacienții din grupul Aredia și 41% dintre pacienții din grupul etidronat disodic au avut niveluri serice de calciu corectate normal (P < 0,05). Atunci când au fost incluși și respondenții parțiali ( ≥ 15% scădere a calciului seric față de valoarea inițială), ratele de răspuns au fost de 97% pentru grupul Aredia și 65% pentru grupul etidronat disodic (P < 0,01). Calciul seric mediu corectat pentru grupurile Aredia și etidronat disodic a scăzut de la valorile inițiale la 10,4 și, respectiv, 11,2 mg/dl, în ziua 7. La Ziua 14, 43% dintre pacienții din grupul Aredia și 18% dintre pacienții din grupul etidronat disodic aveau încă niveluri de calciu seric corectat normal, sau menținerea unui răspuns parțial. Pentru respondenții din grupurile Aredia și etidronat disodic, durata mediană a răspunsului a fost similară (7 și, respectiv, 5 zile). Evoluția în timp a efectului asupra calciului seric corectat este rezumată în tabelul următor.
Schimbare a calciului seric corectat în funcție de timpul scurs de la inițierea tratamentului
| Timp (ore) | Schimbare medie față de valoarea inițială a calciului seric corectat (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronat disodic | P-.Value1 | |
| Baseline | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Comparație între grupurile de tratament | |||
Într-un al treilea studiu multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, un grup de 69 de pacienți cu cancer cu hipercalcemie a fost înrolat pentru a primi 60 mg de Aredia sub formă de perfuzie de 4 sau 24 de ore, care a fost comparat cu un grup de tratament cu soluție salină. Pacienții care au avut un nivel de calciu seric corectat de ≥ 12,0 mg/dL după 24 de ore de hidratare cu soluție salină au fost eligibili pentru acest studiu.
Nivelurile medii ale calciului seric corectat de bază pentru Aredia 60 mg în perfuzie de 4 ore, Aredia 60 mg în perfuzie de 24 de ore și Aredia 60 mg în perfuzie de 24 de ore și perfuzie cu soluție salină au fost de 14.2 mg/dl, 13,7 mg/dl și, respectiv, 13,7 mg/dl.
Până în ziua 7 după inițierea tratamentului, 78%, 61% și 22% dintre pacienți au avut niveluri serice de calciu corectate normal pentru perfuzia de 60 mg de 4 ore, perfuzia de 60 mg de 24 de ore și, respectiv, perfuzia salină. La Ziua 14, 39% dintre pacienții din grupul Aredia 60-mg cu perfuzie de 4 ore și 26% dintre pacienții din grupul Aredia 60-mg cu perfuzie de 24 de ore au avut niveluri serice de calciu corectate normal sau menținerea unui răspuns parțial.
Pentru cei care au răspuns, durata mediană a răspunsurilor complete a fost de 4 zile și de 6 zile.5 zile pentru Aredia 60-mg perfuzie de 4 ore și, respectiv, Aredia 60-mg perfuzie de 24 de ore.
În toate cele trei studii, pacienții tratați cu Aredia au avut rate de răspuns similare în prezența sau absența metastazelor osoase. Administrarea concomitentă de furosemid nu a afectat ratele de răspuns.
Treizeci și doi de pacienți care au prezentat hipercalcemie recurentă sau refractară de malignitate au primit o a doua cură de 60 mg de Aredia pe o perioadă de 4 sau 24 de ore. Dintre aceștia, 41% au prezentat un răspuns complet și 16% au prezentat un răspuns parțial la retratament, iar acești respondenți au avut o scădere de aproximativ 3 mg/dL a nivelului mediu al calciului seric corectat la 7 zile după retratament.
Într-un al patrulea studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, 103 pacienți cu cancer și hipercalcemie (calciu seric corectat ≥ 12,0 mg/dL) au primit 90 mg de Aredia sub formă de perfuzie de 2 ore. Valoarea medie inițială a calciului seric corectat a fost de 14,0 mg/dl. Pacienților nu li s-a cerut să primească hidratare intravenoasă înainte de administrarea medicamentului, dar toți subiecții au primit cel puțin 500 ml de hidratare salină intravenoasă concomitent cu perfuzia de pamidronat. În ziua 10 după perfuzia de medicament, 70% dintre pacienți au avut niveluri serice de calciu corectate normale ( < 10,8 mg/dL).
Boala Paget
Boala osoasă Paget (osteită deformantă) este o boală idiopatică caracterizată prin zone cronice, focale de distrugere osoasă complicate de o reparare osoasă excesivă concomitentă, care afectează unul sau mai multe oase. Aceste modificări au ca rezultat oase îngroșate, dar slăbite, care se pot fractura sau încovoia sub presiune. Semnele și simptomele pot fi durerea osoasă, deformarea, fracturile, tulburările neurologice care rezultă din prinderea nervilor cranieni și spinali și din compresia măduvei spinării și a trunchiului cerebral, creșterea debitului cardiac la nivelul osului implicat, creșterea nivelului seric de fosfatază alcalină (care reflectă creșterea formării osoase) și/sau excreția de hidroxiprolină în urină (care reflectă creșterea resorbției osoase).
Studii clinice
Într-un studiu clinic dublu-orb, 64 de pacienți cu boala Paget osoasă moderată până la severă au fost înrolați pentru a primi 5 mg, 15 mg sau 30 mg de Aredia sub formă de perfuzie unică de 4 ore în 3 zile consecutive, pentru doze totale de 15 mg, 45 mg și 90 mg de Aredia.
Nivelurile medii inițiale ale fosfatazei alcaline serice au fost de 1.409 U/L, 983 U/L și 1.085 U/L, iar rapoartele medii inițiale ale hidroxiprolinei/creatininei din urină au fost de 0,25, 0,19 și 0,19 pentru grupurile de 15 mg, 45 mg și, respectiv, 90 mg.
Efectele Aredia asupra fosfatazei alcaline serice (SAP) și a raportului hidroxiprolină/creatinină în urină (UOHP/C) sunt rezumate în tabelul următor.
Percent de pacienți cu scăderi semnificative în % ale SAP și UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| %. Scădere | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | . 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
Mediana scăderilor procentuale maxime față de valorile inițiale ale raportului fosfatazei alcaline serice și ale raportului hidroxiprolină/creatinină urinară a fost de 25%, 41% și 57% și 25%, 47% și 61% pentru grupurile de 15 mg, 45 mg și, respectiv, 90 mg. Timpul median până la răspuns ( scădere ≥ 50%) pentru fosfataza alcalină serică a fost de aproximativ 1 lună pentru grupul 90-mg, iar durata răspunsului a variat de la 1 la 372 de zile.
Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupurile de tratament sau modificări semnificative din punct de vedere statistic față de valoarea inițială pentru răspunsul la durerea osoasă, mobilitate și evaluarea globală în grupurile 45-mg și 90-mg. Îmbunătățirea leziunilor radiologice a avut loc la unii pacienți din grupul de 90 mg.
Vreo 25 de pacienți care aveau boala Paget au fost retratați cu 90 mg de Aredia. Dintre aceștia, 44% au avut o scădere ≥ 50% a fosfatazei alcaline serice față de valoarea inițială după tratament, iar 39% au avut o scădere ≥ 50% a raportului hidroxiprolină/creatinină din urină față de valoarea inițială după tratament.
Metastaze osoase osteolitice ale cancerului mamar și leziuni osteolitice ale mielomului multiplu
Metastazele osoase osteolitice apar frecvent la pacienții cu mielom multiplu sau cancer mamar. Aceste cancere demonstrează un fenomen cunoscut sub numele de osteotropism, ceea ce înseamnă că posedă o afinitate extraordinară pentru os. Distribuția metastazelor osoase osteolitice la aceste cancere este predominant la nivelul scheletului axial, în special la nivelul coloanei vertebrale, pelvisului și coastelor, mai degrabă decât la nivelul scheletului apendicular, deși leziunile la nivelul femurului proximal și humerusului nu sunt rare. Această distribuție este similară cu cea a măduvei osoase roșii, în care fluxul sanguin lent ajută, probabil, la atașarea celulelor metastatice. Raportul suprafață-volum al osului trabecular este mult mai mare decât cel al osului cortical și, prin urmare, procesele maladive tind să apară mai înfloritor în osul trabecular decât în situsurile de țesut cortical.
Aceste modificări osoase pot avea ca rezultat faptul că pacienții au dovezi de distrugere osteolitică a scheletului, ceea ce duce la dureri osoase severe care necesită fie radioterapie, fie analgezice narcotice (sau ambele) pentru ameliorarea simptomatică. Aceste modificări determină, de asemenea, fracturi patologice ale oaselor atât în scheletul axial, cât și în cel apendicular. Fracturile scheletului axial ale corpurilor vertebrale pot duce la comprimarea măduvei spinării sau la prăbușirea corpului vertebral cu complicații neurologice semnificative. De asemenea, pacienții pot prezenta episod(e) de hipercalcemie.
Studii clinice
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 392 de pacienți cu mielom multiplu avansat au fost înrolați pentru a primi Aredia sau placebo în plus față de tratamentul antimielomial de bază, pentru a determina efectul Aredia asupra apariției evenimentelor legate de schelet (SRE). SRE-urile au fost definite ca episoade de fracturi patologice, radioterapie la nivelul oaselor, intervenții chirurgicale la nivelul oaselor și compresie medulară. Pacienții au primit fie 90 mg de Aredia, fie placebo sub formă de perfuzie intravenoasă lunară de 4 ore, timp de 9 luni. Dintre cei 392 de pacienți, 377 au putut fi evaluați pentru eficacitate (196 Aredia, 181 placebo). Proporția de pacienți care au dezvoltat orice SRE a fost semnificativ mai mică în grupul Aredia (24% față de 41%, PO,001), iar rata medie de morbiditate scheletală (#SRE/an) a fost semnificativ mai mică pentru pacienții Aredia decât pentru pacienții placebo (medie: 1,1 față de 2,1, P < 0,02). Timpii până la apariția primului SRE, a fracturii patologice și a iradierii osoase au fost semnificativ mai lungi în grupul Aredia (P= 0,001, 0,006 și, respectiv, 0,046). Mai mult, mai puțini pacienți Aredia au suferit vreo fractură patologică (17% față de 30%, P=.004) sau au avut nevoie de radiații la os (14% față de 22%, P=.049).
În plus, la ultima măsurătoare au avut loc scăderi ale scorurilor de durere față de valoarea inițială pentru acei pacienți Aredia cu durere la valoarea inițială (P=.026), dar nu și în grupul placebo. La ultima măsurare, a fost observată o înrăutățire față de valoarea inițială în grupul placebo pentru variabila Spitzer privind calitatea vieții (P < 0,001) și starea de performanță ECOG (P < 0,011), în timp ce nu a existat nicio deteriorare semnificativă față de valoarea inițială a acestor parametri observată la pacienții tratați cu Aredia.*
După 21 de luni, proporția de pacienți care au prezentat orice eveniment scheletic a rămas semnificativ mai mică în grupul Aredia decât în grupul placebo (P=,015). În plus, rata medie de morbiditate scheletală (#SRE/an) a fost de 1,3 față de 2,2 pentru pacienții cu Aredia față de pacienții cu placebo (P=,008), iar timpul până la primul SRE a fost semnificativ mai mare în grupul Aredia față de placebo (P=,016). Mai puțini pacienți Aredia au suferit fracturi patologice vertebrale (16% vs 27%, P=,005). Supraviețuirea tuturor pacienților nu a fost diferită între grupurile de tratament.
Două studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo au comparat siguranța și eficacitatea a 90 mg de Aredia perfuzat timp de 2 ore la fiecare 3 până la 4 săptămâni, timp de 24 de luni, cu cea a placebo în prevenirea SRE la pacientele cu cancer de sân cu metastaze osoase osteolitice care prezentau una sau mai multe metastaze predominant litice cu diametrul de cel puțin 1 cm: unul la pacienți tratați cu chimioterapie antomeoplastică și al doilea la pacienți tratați cu terapie antineoplazică hormonală la intrarea în studiu.
382 de pacienți care primeau chimioterapie au fost randomizați, 185 la Aredia și 197 la placebo. 372 de paciente care primeau terapie hormonală au fost randomizate, 182 la Aredia și 190 la placebo. Toți pacienții, cu excepția a trei, au fost evaluabili pentru eficacitate. Pacientele au fost urmărite timp de 24 de luni de terapie sau până când au ieșit din studiu. Durata mediană de urmărire a fost de 13 luni la pacienții care au primit chimioterapie și de 17 luni la pacienții care au primit terapie hormonală. Douăzeci și cinci la sută dintre pacienții din studiul cu chimioterapie și 37% dintre pacienții din studiul cu terapie hormonală au primit Aredia timp de 24 de luni. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
| Pacienți cu cancer mamar care au primit chimioterapie |
Pacienți cu cancer mamar care au primit terapie hormonală |
||||||||||||||
| Toate SRE | Radiații | Fracturi | Orice SRE | Radiații | Fracturi | ||||||||||
| A | P | A | A | P | A | A | . P | A | P | A | P | A | P | ||
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 | |
| Rata de morbiditate scheletală (#SRE/an) Media |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0.6 | 1.2 | 1.6 | 2.2 | |||
| P-Valoare | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | |||||||||
| Proporția de pacienți care au un SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% | |||
| P-Valoare | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | |||||||||
| Timpul median până la SRE (luni) | 13,9 | 7,0 | NR** | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR** | 23.4 | 20.6 | 12.8 | |||
| P-Valoare | < 0,001 | < 0,001† | 0,009† | 0,118 | 0,016† | 0,113† | |||||||||
| †Fracturile și iradierea oaselor au fost două dintre cele câteva criterii secundare de evaluare. Semnificația statistică a acestor analize poate fi supraestimată, deoarece au fost efectuate numeroase analize. **NR = Neatins. |
|||||||||||||||
Răspunsul leziunilor osoase a fost evaluat radiografic la momentul inițial și la 3, 6 și 12 luni. Rata de răspuns complet + parțial a fost de 33% la pacienții cu Aredia și de 18% la pacienții cu placebo tratați cu chimioterapie (P=,001). Nu a fost observată nicio diferență între Aredia și placebo la pacienții tratați hormonal.
Scorectele de durere și analgezice, statusul de performanță ECOG și indicele de calitate a vieții Spitzer au fost măsurate la momentul inițial și periodic pe parcursul studiilor. Modificările de la momentul inițial până la ultima măsurătoare reportată sunt prezentate în tabelul următor:
Schimbare medie (Δ) de la valoarea inițială la ultima măsurare
| Pacienți cu cancer de sân care au primit chimioterapie |
Pacienți cu cancer de sân care au primit terapie hormonală |
||||||||||
| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | ||||||
| N | Media Δ | N | Media Δ | P-.Value* | N | Mean Δ | N | Mean Δ | P-Value* | ||
| Pain Score | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1,60 | .007 | |
| Scor analgezic | 175 | +0,74 | 183 | +1,55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2.28 | < .001 | |
| ECOG PS | 178 | +0.81 | 186 | +1.19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0.90 | .773 | |
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2,05 | 0,409 | |
| Diminuarea scorurilor de durere, a scorurilor analgezice și a ECOG PS, precum și creșterea QOL Spitzer indică o îmbunătățire față de valoarea inițială. *Semnificația statistică a analizelor acestor criterii secundare de evaluare a durerii, a calității vieții și a stării de performanță în toate cele trei studii poate fi supraestimată, deoarece au fost efectuate numeroase analize. |
|||||||||||
Toxicologie animală
Atât la șobolani cât și la câini, nefropatia a fost asociată cu administrarea intravenoasă (bolus și perfuzie) de pamidronat.
Au fost efectuate două studii de perfuzie intravenoasă de 7 zile la câine în care pamidronatul a fost administrat timp de 1, 4 sau 24 de ore la doze de 1-20 mg/kg timp de până la 7 zile. În primul studiu, compusul a fost bine tolerat la 3 mg/kg (1,7 x cea mai mare doză recomandată la om pentru o singură perfuzie intravenoasă) atunci când a fost administrat timp de 4 sau 24 de ore, dar au apărut constatări renale, cum ar fi niveluri ridicate de BUN și creatinină și necroză tubulară renală, atunci când 3 mg/kg au fost perfuzate timp de 1 oră și la doze de ≥ 10 mg/kg. În cel de-al doilea studiu, a fost observată o ușoară necroză tubulară renală la 1 bărbat la 1 mg/kg atunci când a fost perfuzat timp de 4 ore. Constatări suplimentare au inclus niveluri crescute de BUN la mai multe animale tratate și dilatare și/sau inflamație tubulară renală la ≥ 1 mg/kg după fiecare timp de perfuzie.
Pamidronatul a fost administrat la șobolani la doze de 2, 6 și 20 mg/kg și la câini la doze de 2, 4, 6 și 20 mg/kg sub formă de perfuzie de 1 oră, o dată pe săptămână, timp de 3 luni, urmată de o perioadă de recuperare de 1 lună. La șobolani, s-a observat nefrotoxicitate la doze ≥ 6 mg/kg și a inclus creșterea nivelului de BUN și creatinină și degenerare și necroză tubulară. Aceste constatări au fost încă prezente la 20 mg/kg la sfârșitul perioadei de recuperare. La câini, la 20 mg/kg au apărut morbiditate/mortalitate și toxicitate renală, la fel ca și constatările renale de niveluri crescute de BUN și creatinină la ≥ 6 mg/kg și degenerare tubulară renală la ≥ 4 mg/kg. Modificările renale au fost parțial reversibile la 6 mg/kg. În ambele studii, nivelul dozei care nu a produs efecte renale adverse a fost considerat a fi de 2 mg/kg (1,1 x HRHD pentru o singură perfuzie intravenoasă).
.