Cascada coagulării este o cale complexă controlată de mulți factori. Inhibarea unui element poate opri întregul proces. Ultimele etape ale căii de coagulare implică transformarea protrombinei în trombină prin intermediul protrombinazei și al factorului Xa. Trombina convertește apoi fibrinogenul în fibrină, producând un cheag. Inhibitorii direcți ai factorului Xa reduc producția de trombină prin inhibarea selectivă a factorului Xa și a activității protrombinazei. Inhibitorii direcți ai trombinei, cum ar fi dabigatranul, inhibă trombina pentru a preveni formarea fibrinei și dezvoltarea unui cheag.2-6
UTILIZARE TERAPEUTICĂ
Deși există nuanțe între medicamentele specifice, NOAC-urile au indicații în general similare, cum ar fi reducerea riscului de accident vascular cerebral și embolie sistemică (în fibrilația atrială nonvalvulară) și tratarea și prevenirea trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare. Dozarea și administrarea uzuală a fiecărui NOAC este mai puțin specifică pacientului decât warfarina. Dabigatran 150 mg trebuie administrat de două ori pe zi cu un pahar plin de apă. Dozarea Rivaroxabanului variază în funcție de indicație, cu o doză cuprinsă între 10 și 20 mg și o frecvență de o dată sau de două ori pe zi. Comprimatele de 15 și 20 mg de rivaroxaban trebuie administrate cu alimente, deși aceasta nu este o cerință pentru comprimatul de 10 mg. Doza și frecvența apixabanului variază în funcție de indicație, dar variază între 2,5 și 10 mg o dată sau de două ori pe zi. Edoxaban este dozat cu 60 mg o dată pe zi, indiferent de indicație. Adaptările dozelor pentru clearance-ul specific al creatininei sau interacțiunea medicamentoasă sunt prezentate în prospectele medicamentelor.2-6
EFICIENȚĂ COMPARATIVĂ
Fără studii directe față în față, este dificil de comparat eficacitatea și siguranța NOAC-urilor. Cu toate acestea, studiile clinice utilizate la baza aprobării au fost similare și fiecare studiu a fost un studiu multinațional de noninferioritate care a comparat medicamentul cu warfarina (dozat la un raport normalizat internațional țintă de 2:3) și a utilizat un punct final primar compozit de apariție a primului accident vascular cerebral sau a primului eveniment embolic sistemic. Deși marjele de noninferioritate au variat de la un studiu la altul, fiecare medicament nou a demonstrat în mod semnificativ noninferioritatea față de warfarină. Fiecare studiu a examinat, de asemenea, siguranța fiecărui nou medicament în comparație cu warfarina, abordând în mod specific diverse riscuri de sângerare.3-7
Deși există limitări, comparațiile indirecte pot fi utile pentru a determina diferențele dintre NOAC-uri. Skjøth și colegii au comparat punctele finale de eficacitate și siguranță din 4 studii clinice (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF și ARISTOTLE) care au comparat NOAC-urile cu warfarina. Comparativ cu edoxaban (60 mg), apixaban a avut o eficacitate similară, dar a fost asociat cu un număr mai mic de sângerări majore sau relevante din punct de vedere clinic (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). Dabigatranul a demonstrat o eficacitate mai mare decât edoxaban (HR accident vascular cerebral 0,73; IC 95%, 0,55- 0,96), deși a fost asociat, de asemenea, cu mai multe „sângerări de altă localizare”. Nu a existat nicio diferență între edoxaban și rivaroxaban în ceea ce privește eficacitatea sau mortalitatea, dar rivaroxaban a fost asociat cu mai multe sângerări majore sau relevante din punct de vedere clinic (HR 1,20; IC 95%, 1,08-1,32).
REACȚII ADVERSE
Majoritatea reacțiilor adverse asociate cu NOAC-urile sunt legate de un risc crescut de sângerare, care poate fi semnificativ și chiar fatal. Pacienții trebuie să fie educați cu privire la semnele și simptomele pierderilor de sânge. Medicamentele care determină un risc crescut de sângerare (agenți antiplachetarieni, heparină, terapie fibrinolitică și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung) cresc și mai mult acest risc. Dabigatranul și rivaroxabanul au rate de sângerare majoră similare cu cea a warfarinei (dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Apixaban și edoxaban au un risc redus de sângerare comparativ cu warfarina (apixaban HR 0,69; IC 95%, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; IC 95%, 0,73-0,97). Alte reacții adverse includ reacții gastrointestinale, cum ar fi dispepsia și boala de reflux gastroesofagian.2-7
INTERACȚIUNI CU MEDICAMENTELE
Toate cele 4 NOAC sunt substraturi ale transportorului P-glicoproteinei (P-gp), iar rivaroxaban și apixaban sunt, de asemenea, substraturi ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Orice medicament administrat concomitent care induce sau inhibă CYP3A4 și/sau P-gp va modifica potențial expunerea acestor agenți. Rivaroxaban și apixaban nu trebuie administrate împreună cu inhibitori combinați ai P-gp și CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir, claritromicină) sau inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare). Dabigatranul și edoxaban nu trebuie utilizate cu inductori ai P-gp, cum ar fi rifampicina. O reducere a dozei pentru inhibitorii P-gp și dabigatran nu este necesară decât dacă pacientul are insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei de 30-50 ml/min). 2-6
SĂNĂTĂȚI
Principalul risc al agenților NOAC este reprezentat de sângerare. În schimb, dacă orice anticoagulant oral este întrerupt prematur, poate exista o creștere a riscului de evenimente trombotice dacă nu se inițiază un anticoagulant alternativ. În cazul în care efectul unui anticoagulant trebuie inversat (de exemplu, intervenție chirurgicală de urgență), AVK-urile pot fi inversate cu vitamina K, plasmă proaspătă congelată sau concentrat de complex protrombinic. Agenții de inversare pentru NOACs sunt mai limitați. Idarucizumab, un agent de inversare specific pentru dabigatran, a fost aprobat în octombrie 2015; agenții de inversare pentru alte NOAC sunt în curs de dezvoltare.1,8
- FDA aprobă un nou medicament antiplachetar utilizat în timpul procedurii cardiace. Site-ul web al Food and Drug Administration. 22 iunie 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Accesat la 21 august 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Site-ul web al Administrației pentru Alimente și Medicamente. 15 aprilie 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Accesat la 25 septembrie 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; actualizat în iulie 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Actualizat la 30 iunie 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Efectul inhibării plachetare cu cangrelor în timpul PCI asupra evenimentelor ischemice. N Engl J Med. 10 martie 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, este profesor asistent de educație clinică la UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers este doctorandă în farmacie la UNC Eshelman School of Pharmacy.
.