Amiloidoza ereditară cu transthyretină – prezentare generală

Amiloidoza amiloidogenă cu transthyretină ereditară (ATTRv; v pentru „variantă”) este cauzată de mutații în gena transthyretină (TTR) și este o afecțiune multisistemică ereditară autosomal dominantă, debilitantă, progresivă și, dacă nu este tratată, fatală. Prevalența bolii este foarte variabilă între țările endemice și cele non-endemice, iar prevalența globală a fost estimată la 10.186 de persoane (intervalul 5526-38.468) .

Scopul principal al acestei recenzii este de a oferi o imagine de ansamblu asupra amiloidozei ATTRv, de la patogeneză la manifestări clinice, diagnostic și, prin urmare, monitorizarea și tratamentul pacienților și de la testarea presimptomatică la gestionarea purtătorilor.

De la proteină la patologie

TTR este o proteină homotetramerică cu rol de transport de rezervă a tiroxinei (T4) în plasmă și în lichidul cefalorahidian și, prin asocierea cu proteina de legare a retinolului, mediază, de asemenea, transportul vitaminei A. Este codificată de o genă mică (cromozomul 18q12.1) care cuprinde doar patru exoni. Monomerii, formați după scindarea unei peptide semnal de 20 de aminoacizi, sunt compuși din 127 de aminoacizi dispuși în opt foițe β antiparalele; în mod tradițional, numerotarea aminoacizilor se referă la proteina matură. Homotetramerul conține două situsuri de legare a T4, iar legarea T4 contribuie la stabilitatea sa structurală. TTR mutant și de tip sălbatic poate da naștere în diferite țesuturi și organe la depozite amiloide extracelulare formate din fascicule de proteine fibrilare β-sheet identificate prin birefringență verde măr la microscopul cu lumină polarizată, după colorarea cu roșu Congo, și prin fibrile rigide neramificate cu diametrul de 10-12 nm la microscopia electronică.

Amidiloidoza TTR este o boală conformațională, iar agregarea proteică patologică se datorează în mare parte stabilității reduse de pliere. Modelul patogenetic al amiloidozei ATTRv indică faptul că mutațiile amiloidogene, de obicei missense, destabilizează TTR nativ favorizând disocierea tetramerului în specii parțial desfășurate care se autoasamblează în fibrile amiloide. Potențialul amiloidogenic al variantelor TTR se corelează invers cu stabilitatea lor termodinamică.

Printre cele peste 130 de mutații identificate, marea majoritate sunt patogene; o minoritate de variante excepționale, neamiloidogene, sunt protectoare în heterozigoție compusă cu mutații patogene.

Medicamentele cu molecule mici, cum ar fi tafamidele, acționează ca stabilizatori ai TTR, legându-se de situsurile neocupate de legare la T4. În ATTRv, depozitele de amiloid apar cu preponderență în sistemul nervos periferic somatic și autonom (SNP) și în inimă, deși pot implica, de asemenea, rinichii, ochii, vasele leptomeningeale, articulațiile și ligamentele. Această specificitate tisulară este evazivă; factorii endogeni, cum ar fi glicozaminoglicanii sau mediul chimico-fizic ar putea favoriza depunerea de amiloid . Datorită potențialului amiloidogenic al monomerilor de tip sălbatic, amiloidoza ATTR poate fi, de asemenea, o boală neereditară (ATTRwt), care se manifestă în principal ca o cardiomiopatie la bărbații în vârstă. Ruptura parțială a TTR de tip sălbatic nativ ar putea fi favorizată de factori fizico-chimici locali . Un model patogenetic alternativ pentru amiloidoza ATTR implică scindarea mecano-enzimatică de către tripsină și/sau plasmină și forțe biomecanice, cum ar fi stresul de forfecare prin curgerea fluidelor, care ar putea fi relevante în special pentru cardiomiopatie .

Eterogenitatea căilor amiloidogene poate explica compoziția biochimică distinctă a fibrilelor amiloide care sunt formate din fragmente C-terminale (fibrile de tip A) în ATTRwt și în majoritatea cazurilor de ATTRv cu debut tardiv și din monomeri de lungime completă (fibrile de tip B) în amiloidoza V30M ATTRv cu debut precoce. Aceste compoziții diferite contribuie la corelațiile genotipice-fenotipice și au un impact asupra sensibilității procedurilor de diagnostic, cum ar fi colorarea biopsiei tisulare cu roșu Congo, care are o afinitate mai mare pentru fibrilele de tip B, sau a tehnicilor non-invazive de imagistică amiloidă .

Fibrilele amiloide pot provoca leziuni tisulare prin compresie directă sau obstrucție, așa cum este evident în cazul sindromului de tunel carpian, al opacităților vitreale și al stenozei canalului spinal. Implicarea PNS este mai probabil cauzată de neurotoxicitatea exercitată de oligomerii și protofibrilele non-fibrilare . Oligomerii difuzibili ar putea să se lege de rafturile lipidice ale membranelor celulare, provocând un influx de calciu prin canalele de calciu voltajat, și de receptorii pentru produsele finale de glicare avansată, interferând astfel cu semnalizarea MAP kinazei și inducând stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza .

În amiloidoza ATTRv, polineuropatia are un model axonal dependent de lungime și afectează în mod variabil atât fibrele mari și mici mielinizate, cât și fibrele mici nemielinizate. În probele bioptice, depozitele de amiloid predomină în vasele de sânge endoneurale; depozitele și pierderea axonală au o distribuție asimetrică între fascicule și în interiorul acestora. Modificările ultrastructurale ale endoteliului indică o microangiopatie cu o întrerupere a barierei hemato-nervoase care poate permite intrarea TTR circulant în spațiul endoneurial . În cazul ATTR-V30M cu debut precoce, care se manifestă cu o pierdere predominantă de fibre mici, celulele Schwann nemielinizante adiacente fibrilelor amiloide sunt distorsionate și atrofiate, sugerând un efect direct al fibrilelor amiloide asupra membranelor celulare. În ATTR-V30M cu debut tardiv, care dezvăluie mai puține depozite amiloide, implicarea predominantă a fibrelor mari mielinizate ar putea fi cauzată mai degrabă de oligomeri neurotoxici.

De la patologie la simptome

Depozitele amiloide și toxicitatea monomerilor/oligomerilor stau la baza prezentării clinice a ATTRv. PNS (somatic și autonom) și inima sunt cele mai afectate localizări. Prin urmare, neuropatia senzorio-motorie periferică, disautonomia și cardiomiopatia, adesea în combinație, sunt fenotipurile comune .

Eterogenitatea clinică este explicată doar parțial prin diferențele de mutație genetică. Cea mai frecventă mutație la nivel mondial, V30M, are un debut precoce (în zonele endemice din Portugalia și Brazilia, vârsta medie de debut 33 de ani; ocazional în alte zone, inclusiv în Italia) sau tardiv (în Suedia – vârsta medie de debut 60 de ani – în multe cazuri japoneze și în țări non-endemice precum Italia), din motive încă necunoscute .

Actrul V30M ATTRv cu debut precoce se caracterizează printr-o neuropatie cu fibre mici, cu durere neuropată, alte simptome senzitive pozitive, pierdere senzorială algo-termală la nivelul membrelor distale; abia mai târziu devin evidente pierderea senzorială tactilă și profundă și afectarea motorie, cu o progresie distală-proximală dependentă de lungime . Simptomele autonome sunt comune și relevante și constau în disfuncție erectilă, hipotensiune ortostatică, transpirație redusă, uscăciunea ochilor și a gurii, modificări pupilare, anomalii ale vezicii urinare și dismotilitate gastrointestinală – care cauzează sațietate precoce, distensie gastrică, greață și vărsături recurente, diaree și/sau stipsis . Disfuncția gastrointestinală, legată, de asemenea, de infiltrarea directă a amiloidului, poate juca un rol în pierderea în greutate, o caracteristică frecventă a tuturor formelor ATTRv . Afectarea cardiacă se caracterizează în principal prin aritmii, blocuri de fascicul și atrio-ventriculare, mai rar blocuri sinoatriale, necesitând adesea poziționarea unui stimulator cardiac . Sexele sunt afectate în mod egal, iar istoricul familial este adesea informativ .

Actrul ATTRv V30M cu debut tardiv are un tablou clinic diferit: neuropatia afectează fibrele mici și mari încă de la început, cu pierdere senzorială la toate modalitățile, epuizare musculară precoce și slăbiciune începând din locurile distale . Implicarea autonomică este adesea subtilă și nedetectată dacă nu este investigată. Disfuncția cardiacă constă într-o cardiomiopatie hipertrofică infiltrativă, cu fracția de ejecție păstrată, care poate fi severă și progresivă . Având în vedere debutul tardiv și penetranța dependentă de vârstă, istoricul familial este frecvent negativ. Bărbații sunt mai frecvent afectați decât femeile, cu un raport de 2-3:1.

Cursul bolii, letal dacă nu este tratată după o medie de 7-10 ani, este mai rapid în varianta cu debut tardiv . Diferența dintre cele două forme este probabil explicată prin diferite tipuri de depozite amiloide: TTR complet formând fibrile dispuse în mod regulat cu afinitate mare pentru roșu Congo în V30M cu debut precoce (tip B); un amestec de fragmente TTR complet și fragmente TTR scindate, cu fibrile dispuse neregulat care prezintă o afinitate scăzută pentru roșu Congo în V30M cu debut tardiv (tip A) .

În țările non-endemice, inclusiv în Italia, există multe alte mutații, unele (de exemplu, E89Q, F64L) sunt de asemenea frecvente, împărtășind asemănări cu tipul V30M cu debut tardiv, inclusiv vârsta de debut. T49A și E89Q prezintă o evoluție rapidă; F64L este relativ mai puțin rapidă; I68L este predominant cardiopatică .

Câțiva pacienți prezintă caracteristici clinice și/sau electrofiziologice ale sindromului de tunel carpian bilateral, legate de depozitele de amiloid în ligamentul carpian transversal, uneori precedând cu ani de zile debutul polineuropatiei . Fenotipurile atipice mai puțin frecvente sunt neuropatia cu fibre mari cu ataxie senzorială, afectare motorie preeminentă, model non-dependent de lungime, cu afectare precoce a nervilor cranieni sau predominanță a membrelor superioare . Afectarea neurologică progresivă conduce pacientul netratat, care inițial și-a păstrat capacitatea de mers , să aibă nevoie de asistență pentru mers (FAP stadiul 2) și mai târziu să își piardă capacitatea de mers (FAP stadiul 3, imobilizat la scaun / imobilizat la pat) .

Nefropatia apare rar cu proteinurie, insuficiență renală, infecții urinare recurente . Afectarea oculară se caracterizează prin depozite amiloide intraoculare legate de producția de TTR de către epiteliul retinian, determinând opacitate vitreană, glaucom și angiopatie amiloidă retiniană . Puține mutații sunt asociate în mod specific cu forma excepțională de boală oculo-leptomeningeală . Producerea TTR de către plexurile coroide stă la baza variantei rare leptomeningeale, cu depunere de amiloid pornind de la vasele leptomeningeale și implicând – într-o progresie centripetă de-a lungul vaselor – parenchimul cerebral și manifestându-se prin convulsii, accidente vasculare cerebrale hemoragice, episoade neurologice focale, demență, ataxie, hidrocefalie, sideroză, calcificări și intensificare leptomeningeală .

De la neuropatie la diagnostic

Aplicarea SNS este plângerea de prezentare în majoritatea cazurilor de ATTRv. Principala provocare pentru clinicieni în evaluarea unui pacient neuropatic este când să suspecteze ATTRv pentru a prinde devreme diagnosticul. În regiunile în care amiloidoza ATTRv nu este endemică, diagnosticul poate fi întârziat cu 3-4 ani . Importanța diagnosticului precoce este enorm de mare după disponibilitatea recentă a terapiilor inovatoare de modificare a bolii (a se vedea secțiunea „Terapii actuale și emergente”). Astfel, având în vedere importanța diagnosticării precoce a bolii, unele caracteristici clinice, de laborator și instrumentale pot ridica suspiciunea de amiloidoză ATTRv (Fig. 1).

În general, neuropatia ATTRv este o polineuropatie axonală progresivă dependentă de lungime care implică fibrele nervoase mici (senzoriale și autonome) și mari (senzoriale și motorii) .

O implicare preferențială și timpurie a fibrelor mici este tipică pentru fenotipul V30M ATTRv cu debut precoce . Neuropatia inițială a fibrelor mici progresează spre implicarea fibrelor mari (senzoriale și motorii), ceea ce duce la acumularea handicapului și, în cele din urmă, la deces .

Pe de altă parte, în cazul fenotipurilor ATTRv cu debut tardiv (V30M și majoritatea celor non-V30M), dovezile patologice demonstrează implicarea timpurie a tuturor tipurilor de fibre nervoase, chiar dacă afectarea fibrelor mai mari le depășește, de obicei, pe cele mai mici .

Din acest motiv, clinicienii se pot confrunta cu un prim scenariu care include un pacient neuropatic care se plânge de disautonomie. Într-un astfel de caz, deși pot fi luate în considerare diagnostice alternative, testarea genetică pentru amiloidoza ATTRv nu trebuie amânată .

Un alt scenariu, mai dificil pentru clinicieni și mai frecvent în zonele non-endemice, include pacienți sporadici cu fenotip cu debut tardiv care prezintă o polineuropatie axonală senzorială sau senzorio-motorie dependentă de lungime.

Într-un astfel de caz, caracteristicile electrofiziologice pot fi similare cu mai multe alte neuropatii, inclusiv cele dismetabolice (de exemplu, diabetul zaharat), toxice, nutriționale, paraneoplazice, infecțioase sau boala Charcot-Marie-Tooth cu debut tardiv. Testul de screening de laborator pentru neuropatia periferică este necesar chiar dacă comorbidități precum diabetul pot coexista cu amiloidoza ATTRv .

Ceea mai frapantă caracteristică a neuropatiei ATTRv în diagnosticul diferențial este evoluția sa progresivă. În medie, pacienții cu forma cu debut precoce trec de la stadiul de boală FAP-1 la FAP-2 în 5,6 ani și de la FAP-2 la FAP-3 în 4,8 ani. La pacienții cu formă cu debut tardiv, progresia este și mai rapidă și necesită 2-4 ani pentru a trece de la FAP-1 la FAP-2 și 2-3 ani de la FAP-2 la FAP-3 .

Acest lucru este, de asemenea, important în diagnosticul diferențial față de poliradiculoneuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (CIDP) care reprezintă cel mai frecvent diagnostic greșit . Acest lucru provine din posibilitatea de a găsi la pacienții cu ATTRv încetinirea conducerii nervoase în intervalul de demielinizare . De fapt, în neuropatia ATTRv apare demielinizarea, iar alterările de mielină sunt de obicei în contact strâns cu depozitele de TTR . Este important de menționat faptul că șansa de a detecta depozite amiloide în nervii periferici pare să fie legată de durata bolii atât în cazul ATTRv cu debut precoce, cât și în cazul ATTRv cu debut tardiv și, în consecință, în stadiul tardiv al bolii, descoperirile la nivelul nervului sural dezvăluie, de obicei, depozite amiloide frecvente, pierderi axonale evidente și anomalii ale mielinei . De asemenea, biopsiile cutanate arată, în stadiul incipient al bolii, o pierdere de fibre nervoase, dar nicio depunere de amiloid sau depuneri minime de amiloid în ceea ce privește stadiul mai avansat al amiloidozei ATTRv .

Prin urmare, pacienții cu ATTRv, de obicei în stadii mai avansate ale bolii, pot fi confundați cu CIDP, dar o citire atentă a constatărilor electrofiziologice relevă faptul că viteza de conducere nervoasă lentă este asociată cu pierderea axonală și, în consecință, cu o reducere severă a amplitudinilor potențialului de acțiune al mușchilor compuși . Lipsa de răspuns la terapie (de ex. imunoglobulină) poate ridica și mai mult suspiciunea de ATTRv.

Un alt diagnostic greșit dificil cuprinde neuropatiile paraproteinemice, de ex. amiloidoza cu lanțuri ușoare amiloide (AL) și sindromul POEMS , care prezintă asemănări clinice și electrofiziologice cu neuropatia ATTRv pentru coexistența caracteristicilor axonale și demielinizante, precum și pentru implicarea multisistemică (de exemplu, inima în cazul amiloidozei AL). Deoarece o paraproteinemie de semnificație necunoscută poate coexista cu amiloidoza ATTRv , este necesară o evaluare hematologică pentru a exclude o discrasie plasmacelulară. În plus, scintigrafia pentru a detecta captarea cardiacă a trasorilor osoși, cum ar fi 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP sau 99mTc-PYP, poate fi utilă în diferențierea între lanțul ușor al imunoglobulinei monoclonale și amiloidoza cardiacă legată de TTR. Trebuie luată în considerare posibilitatea unei sensibilități scăzute pentru mutații specifice (de exemplu, Phe64Leu) . Pe de altă parte, multe studii confirmă faptul că nivelurile VEGF ar putea fi utile pentru diferențierea sindromului POEMS de amiloidoză .

După diagnosticare

După ce s-a ajuns la diagnosticul de amiloidoză ATTRv, sunt necesare investigații suplimentare pentru a evalua amploarea și severitatea afectării organelor.

Pentru a monitoriza dizabilitatea polineuropatiei, instrumentele utile în practica clinică includ sistemul de stadializare FAP și scorul de dizabilitate polineuropată (PND) . Cu toate acestea, aceste scale clinice oferă doar un indicator generic al stării generale a bolii și nu sunt sensibile pentru a urmări evoluția bolii în perioada pe termen scurt. Prin urmare, pentru a evalua mai bine toate aspectele polineuropatiei, studiile clinice au testat diferite măsuri bazate pe scorul de afectare a neuropatiei (NIS), care oferă o șansă mai bună de a detecta un efect al tratamentului. Cu toate acestea, scorul NIS , un scor clinic compus pe baza examinării slăbiciunii musculare, a pierderii senzoriale și a reflexelor de întindere la nivelul membrelor, și subansamblul său, scorul NIS-membre inferioare (NIS-LL), au prezentat unele limitări, necesitând modificări graduale.

Într-un studiu publicat în 2013, NIS + 7, care combină evaluarea clinică cu șapte teste electrofiziologice, a fost utilizat pentru a caracteriza și cuantifica mai bine afectarea neuropatică . În studiile recente, derulate de Alnylam și de Ionis , au fost utilizate două variante diferite ale NIS + 7 modificat (mNIS + 7). mNIS + 7Alnylam și mNIS + 7Ionis, special concepute pentru a evalua afectarea și progresia bolii în studiile clinice privind amiloidoza hATTR, cuantifică mai bine anomaliile senzoriale pe tot corpul, anomaliile de conducere nervoasă și funcția autonomă .

Alte scale clinice utile includ chestionarul Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) și chestionarul Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) pentru evaluarea simptomelor autonome; sondajul Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) pentru evaluarea activităților de viață zilnică; scala de neuropatie Charcot-Marie-Tooth (CMTNS) și componenta sa clinică CMT Examination Score (CMTES) pentru monitorizarea progresiei neuropatiei; chestionarul Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) pentru estimarea calității vieții; testul de mers pe 6 minute, testul de mers pe 10 m și testul de forță de prindere a mâinii (dinamometru) pentru evaluarea funcției motorii specifice .

Sunt efectuate studii tradiționale de conducere nervoasă pentru a monitoriza evoluția și severitatea unei neuropatii periferice . Chiar dacă biopsia cutanată rămâne în continuare standardul de aur pentru diagnosticul unei neuropatii cu fibre mici, evaluarea funcției sudomotorii prin intermediul conductanței electrochimice cutanate , precum și măsurarea variabilității ritmului cardiac , și testarea hipotensiunii ortostatice pot fi utile pentru a investiga o neuropatie autonomă. Sudoscanul s-a dovedit a fi, de asemenea, un instrument bun pentru monitorizarea progresiei bolii în hATTR cu debut tardiv .

Investigațiile cardiace în amiloidoza ATTRv au ca scop principal detectarea unei posibile cardiomiopatii infiltrative (hipertrofice) și, mai ales, a oricăror potențiale tulburări grave de conducere care pot necesita implantarea unui stimulator cardiac profilactic pentru a diminua riscul de moarte subită. Printre investigațiile utile pentru evaluarea cardiacă se numără ecocardiograma, monitorizarea Holter de 24 de ore și ecocardiografia cu imagistică de tensiune; imagistica prin rezonanță magnetică cardiacă (IRM) și studiile electrofiziologice intracardiace, chiar dacă nu sunt întotdeauna disponibile, sunt utile atunci când sunt necesare .

Bimarkeri serici cardiaci, în special peptida natriuretică cerebrală (BNP) sau prohormonul său N-terminal (NT-proBNP) și troponinele cardiace (T sau I), sunt utile și au o valoare prognostică în cardiomiopatia amiloidă . Nivelurile plasmatice de NT-proBNP sunt anormale chiar și în stadiile incipiente ale infiltrației amiloide cardiace și se corelează cu masa ventriculară stângă (evaluată prin RMN cardiac) și cu intensificarea tardivă cu gadoliniu, sugerând utilitatea lor ca măsură a severității amiloidozei cardiace . În plus, niveluri ridicate de troponină sunt observate în formele cele mai severe sau în stadiile avansate ale bolii .

După ce diagnosticul genetic este confirmat, trebuie efectuată și o evaluare oftalmologică. Atunci când sunt prezente manifestări oculare, frecvența evaluărilor oftalmologice variază în funcție de severitatea afectării oculare și trebuie să includă măsurarea acuității vizuale și a presiunii intraoculare, testul Schirmer, examenul fundului de ochi și examenul cu lampă cu fantă .

Evaluarea renală este, de asemenea, crucială și, de obicei, se bazează pe măsurarea creatininei serice, a proteinuriei și microalbuminuriei, precum și pe rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) .

În cele din urmă, o versiune modificată a indicelui de masă corporală (mBMI) care corectează efectul hipoalbuminemiei oferă un marker al stării de nutriție, care este, într-o anumită măsură, influențat de durata și severitatea simptomelor gastrointestinale și de malabsorbție la pacienții cu hATTR .

De la testarea presimptomatică la purtători

Protocoalele pentru testarea genetică presimptomatică (PST) a afecțiunilor ereditare cu debut tardiv sunt disponibile de mai mulți ani, inclusiv cel pentru testarea genetică și managementul persoanelor cu risc pentru ATTRv .

Scopul principal al tuturor acestor protocoale este acela de a pune la dispoziția participanților o echipă multidisciplinară și informații complete pentru a-i proteja împotriva consecințelor psihosociale ale rezultatelor testului. Toate protocoalele PST urmăresc să îmbine respectul pentru autonomie cu beneficiul maxim, sprijinind persoana cu risc în procesul de luare a deciziilor și ajutând-o să facă față rezultatelor.

Toate rudele pacienților cu ATTRv ar trebui să fie considerate ca fiind posibili purtători ai mutației familiale și, dacă sunt dispuse să se supună testării genetice, ar trebui să fie îndrumate către o echipă multidisciplinară de experți. Întregul proces ar trebui să implice echipe cu expertiză în consilierea genetică, în furnizarea unei interpretări corecte a rezultatelor moleculare și în managementul și urmărirea specifică bolii. Datorită posibilului impact psihologic al rezultatelor testului, în fiecare echipă trebuie să fie disponibil un psiholog cu expertiză în consilierea genetică.

Deși toate rudele pacienților adulți pot fi supuse testării ATTRv, beneficiile potențiale ale PST sunt mai mari pentru frați decât pentru descendenți. De fapt, frații și surorile, în special cei care sunt aproape de vârsta prezisă de debut a bolii (PADO) , prezintă un risc mai mare de a dezvolta boala clinică în viitorul imediat și merită cea mai mare prioritate.

Toate persoanele adulte cu risc care ar putea dori să efectueze testul trebuie să primească informații actualizate și relevante pentru a lua o decizie voluntară în cunoștință de cauză. Consilierea pretestare ar trebui să includă informații nu numai despre întregul proces de testare, ci și despre urmărirea post-test.

În general, se recomandă în mod obișnuit un interval minim (de exemplu, 1 lună) între sesiunea de consiliere pretestare și decizia de a face sau nu testul, pentru a oferi persoanei suficient timp pentru a lua o decizie informată și autonomă. Decizia de a face testul este alegerea unică a persoanei în cauză.

Divulgarea rezultatelor PST ar trebui să se facă, de preferință, în termen de 4 săptămâni de la recoltarea probei de sânge. Cu toate acestea, probandul ar trebui să aibă posibilitatea de a alege să solicite o perioadă mai lungă de timp înainte de a primi rezultatele sau, de asemenea, să decidă să nu i se comunice deloc rezultatele.

Rezultatul testului ar trebui să fie comunicat personal persoanei care a solicitat PST. De regulă, echipa de consiliere nu trebuie să comunice nicio informație privind testul și rezultatele acestuia unor terțe părți fără permisiunea explicită a persoanei testate.

Dacă analiza genetică este pozitivă, echipa multidisciplinară trebuie să îndrume subiectul către programul de urmărire adecvat, discutat deja înainte de testare și bazat pe mutația familială și pe vârsta sa reală.

În comparație cu PST pentru alte boli netratabile cu debut tardiv, protocolul pentru testarea genetică ATTRv a suferit unele modificări pentru a fi mai actual. De fapt, în ultimii ani, scenariul terapeutic al ATTRv s-a schimbat dramatic datorită disponibilității unor noi medicamente care sunt capabile să trateze boala. Având în vedere că toate terapiile au o eficacitate maximă în stadiile incipiente, cererea de PST a crescut în mare măsură, deoarece posibilitatea de a accesa o terapie echilibrează sau compensează riscul consecințelor psihologice ale unui rezultat pozitiv al testului. De fapt, în prezent, clinicienii pot oferi persoanelor cu rezultat pozitiv al testului o monitorizare atentă , determinând începerea tratamentului de îndată ce sunt detectate semne minore, dar semnificative din punct de vedere clinic, ale bolii. Protocolul PST ar trebui să fie actualizat în mod regulat pentru a oferi o abordare flexibilă în conformitate cu descoperirile de medicamente. În prezent, sunt în curs de investigare încercările de a identifica noi biomarkeri timpurii ai progresiei de la o stare asimptomatică la apariția primelor semne de boală. Prin urmare, clinicienii trebuie să fie pregătiți să adapteze PST la schimbările rapide din peisajul terapeutic al ATTRv pentru a oferi cea mai bună îngrijire persoanelor presimptomatice.

Terapii actuale și emergente

Elucidarea mecanismelor patogenetice moleculare și progresul tehnologiilor farmacologice au condus la o revoluție terapeutică neașteptată în amiloidoza ATTRv. Un spectru larg de terapii țintite a obținut deja accesul pe piață, iar altele sunt aproape de a-l obține .

Până de curând, medicamentele, ameliorarea simptomatică și transplantul hepatic ortotopic erau singurele opțiuni pentru ATTRv, cu cele mai favorabile rezultate la pacienții cu V30M cu debut precoce .

Recent, au fost dezvoltați noi agenți pentru a suprima atât producția de wt și TTRv amiloidogenă, cât și formarea de fibrile. Peisajul abordărilor farmaceutice actuale pentru ATTRv include stabilizatorul TTR, silențiatorii TTR și perturbatorii TTR.

Stabilizatorul TTR

Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) a fost primul medicament specific aprobat pentru ATTRv-PN în stadiul 1, pe baza unui studiu dublu-orb controlat cu placebo cu durata de 18 luni, urmat de o extensie cu etichetă deschisă . Ulterior, mai multe studii clinice au susținut aceste constatări cu rezultate demne de luat în seamă la pacienții cu V30M și în stadii incipiente ale bolii . Tafamidis a fost în general bine tolerat, chiar și pentru perioade lungi și a indus reducerea mortalității din toate cauzele și a spitalizărilor legate de afecțiuni cardiovasculare . Tafamidis este acum aprobat în SUA pentru cardiomiopatia ATTR (CM).

Diflunisal, un medicament antiinflamator nesteroidian, a redus progresia neuropatiei indiferent de mutație și de severitatea bolii la momentul inițial . Siguranța și eficacitatea diflunisalului au fost raportate în ceea ce privește funcțiile neurologice și cardiace , precum și disfuncția autonomă . Diflunisalul nu este aprobat pentru ATTRv și poate fi utilizat doar „off-label”.

Epigallocatechin-3-galat (EGCG), principala catehină care se găsește în ceaiul verde, pare a fi capabilă să prevină formarea fibrilelor „in vitro” și în cultura celulară și să întrerupă fibrilele preformate „in vitro” și în modelele animale . Două studii au raportat un rezultat pozitiv al consumului de ceai verde la pacienții wt- și ATTRv cu cardiomiopatie .

Tolcapona stabilizează trei variante TTR leptomeningeale și, deoarece traversează bariera hemato-encefalică, a fost propusă ca terapie pentru amiloidoza leptomeningeală .

AG10 a fost bine tolerată și a indus o stabilizare semnificativă a TTR în ATTR-CM .

Silențiatorii TTR și editarea genomului

Terapia de reducere la tăcere a genei TTR cu ARN mic de interferență (siRNA) sau oligonucleotide antisens (ASO) a oferit o revoluție terapeutică, arătând dovezi că progresia bolii poate fi încetinită și poate inversată .

Atât patisiranul (un siARN), cât și inotersenul (un ASO de a doua generație) sunt aprobate de EMA și FDA pentru ATTRv-PN.

Un studiu de fază 1/2 cu un nou ASO conjugat cu GalNac (ION-682884) a fost inițiat (Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03728634), iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare.

Un studiu de fază 3 cu vutrisiran, un nou siRNA, este, de asemenea, în curs de desfășurare. Identificatorul CinicalTrials.gov: NCT03759379.

Abordarea de editare a genomului mediată de CRISPR/Cas9 s-a dovedit a fi eficientă în modele de șoareci și șobolani . Va fi planificat un studiu de fază 1 cu doză ascendentă.

Distrugători de fibrilații

Doxiciclina și acidul tauroursodeoxicolic (TUDCA) nu sunt aprobate pentru ATTRv, deși ambele au arătat rezultate interesante în studiile experimentale și combinația de doxiciclină orală și TUDCA stabilizează boala timp de cel puțin 1 an în ATTRv și wt . Un studiu de fază 3 al Doxy/TUDCA în amiloidoza cardiacă este în curs de desfășurare. Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03481972.

Anticorpi monoclonali

Câțiva anticorpi monoclonali împotriva epitopilor TTR au fost testați „in vitro” ca potențiale noi medicamente .

Dezamizumab este un anticorp monoclonal IgG1 anti-SAP complet umanizat care declanșează eliminarea imunoterapeutică a amiloidului. A fost raportată reducerea încărcăturii de amiloid în ficat, splină și rinichi în urma administrării acestuia în amiloidoza AL și ATTR .

Este în curs un studiu clinic de fază 1 cu PRX004. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT033336580.