1 Introducere
În comparație cu căile de administrare parenterală, administrarea enterală, inclusiv cea orală, sublinguală și rectală, îmbunătățește complianța pacientului, fiind non-invazivă, nedureroasă, în general sigură și economică (nu este necesară o pregătire personală specifică și nu este necesară sterilizarea prealabilă a medicamentelor). Autoadministrarea este, de asemenea, un avantaj atunci când se urmează această cale, deoarece pacientul participă direct la tratament, iar percepția de eficacitate crește . Aceste motive implică faptul că enteral este cea mai frecventă cale de administrare a medicamentelor prescrise. De exemplu, din primele 200 de medicamente prescrise în SUA, 83% sunt administrate pe cale orală . Acele medicamente terapeutice cel mai frecvent prescrise sunt analgezicele, agenții de scădere a lipidelor, antibioticele și antidepresivele, fiind cele mai frecvente medicamente achiziționate fără prescripție medicală analgezicele, medicamentele pentru tuse și răceală și tratamentele pentru piele . Din cauza costurilor de fabricație ridicate ale acestora, vânzările de top din industria farmaceutică sunt copiate de companiile care fabrică anticorpi monoclonali terapeutici .
Cu toate acestea, această cale de administrare nu este recomandată pentru principiile active sensibile la degradarea acidă, sau cu solubilitate redusă în apă sau permeabilitate limitată prin mucoasa intestinală (de exemplu, peptide, proteine terapeutice etc.). A priori, Sistemul de clasificare biofarmaceutică (BCS) a medicamentelor ordonează diferitele medicamente în funcție de solubilitatea și permeabilitatea lor atunci când sunt administrate pe cale orală, iar acest sistem poate fi utilizat ca un predictor al biodisponibilității medicamentelor (Fig. 1). Aproximativ 70% dintre noile medicamente candidate sunt clasificate în clasa II (conform BCS) și aproximativ 40% dintre medicamentele orale cu eliberare imediată comercializate sunt clasificate ca fiind practic insolubile .
Fig. 1. Clasificarea medicamentelor conform Sistemului de clasificare biofarmaceutică (BCS).
De exemplu, biodisponibilitatea orală în circulația sistemică a insulinei libere este mai mică de 1% din cauza degradării sale acide, a prezenței enzimelor proteolitice și din cauza permeabilității sale reduse prin epiteliul intestinal . Această barieră fizico-chimică alcătuită din patru straturi, mucoasa, submucoasa, musculatura externă și seroasa (sau adventia), previne circulația sistemică de antigene și microorganisme patogene . Un alt dezavantaj al medicamentelor administrate pe cale orală este faptul că timpii de golire gastrică variază în rândul pacienților în funcție de vârstă, alimentație, sex și prezența unor patologii existente, determinând rate de absorbție a medicamentelor diferite în funcție de subiect.
În plus, metabolismul de prim pasaj afectează doza efectivă de medicament care ajunge la organul țintă datorită digestiei gastrice și datorită atacului enzimatic din lumenul gastrointestinal (de ex, pepsină și lipază în stomac și proteaze și lipaze în intestin) și în peretele intestinal împreună cu enzimele bacteriene și hepatice degradante. Atunci când se utilizează administrarea enterală, se folosesc căile de administrare sublinguală și rectală pentru a reduce această degradare chimică și enzimatică îmbunătățind biodisponibilitatea.
Este posibil să se păstreze ingredientul farmaceutic activ prin adăugarea de inhibitori de protează pentru a reduce degradarea enzimatică sau prin utilizarea de învelișuri gastroprotectoare, în timp ce permeabilitatea prin epiteliul intestinal poate fi promovată prin utilizarea de amelioratori de permeabilitate . Învelișurile enterice sau matricile mixte bazate pe acești compuși au fost utilizate pentru a păstra principiul activ sub formă de capsule, tablete, particule, granule și pelete împotriva degradării gastrice. Acest domeniu de cercetare a atras o atenție enormă în ultimii 20 de ani, avansând rapid și exponențial (Fig. 2).
Fig. 2. Numărul sau înregistrările (număr de înregistrări = 3815) de-a lungul timpului, preluate din Web of Science (©2019 Clarivate) la 28 martie 2019, utilizând ca cuvinte cheie: „Numărul de înregistrări (număr de înregistrări = 3815) de-a lungul timpului, preluate din Web of Science (©2019 Clarivate) la 28 martie 2019: „oral drug delivery” sau „enteric delivery” sau „enteric drug” sau „enteric coating” sau gastroprotecție.
Polimeri naturali precum shellac, alginat, gelatină, chitosan, gumă guar, gumă xantan, amidon sau zeină au fost utilizați pentru a proteja principiile active de degradarea gastrică sau pentru a proteja stomacul de acțiunea anumitor medicamente (de ex, administrarea repetată de aspirină care provoacă hemoragii gastrice) care îl ocolesc. Dintre toți polimerii sintetici utilizați pentru a realiza gastroprotecția, copolimerii de acrilat de metil și acid metacrilic, derivații de hidroxipropil metil-celuloză (HPMC) și derivații de polivinil sunt cei mai comuni. Cei mai mulți dintre acești polimeri naturali sau sintetici (sau amestecuri) conțin grupe carboxilice ionizabile, care îi fac insolubili în condiții gastrice și se ionizează în mediul intestinal, dizolvându-se prin formarea de săruri cu baze sau amine și eliberând încărcătura . Alți polimeri modificați cu grupe de amoniu cuaternar rezistă la degradarea gastrică și se atașează la mucoasa intestinală și încep să se permeabilizeze și să se erodeze lent, asigurând o eliberare țintită, independentă de pH și controlată în timp, a încărcăturii conținute . Prin urmare, sunt disponibile învelișuri enterice sau învelișuri cu eliberare susținută pentru a proteja medicamentul sau mucoasa gastrică și pentru a obține o eliberare susținută a principiului activ într-un loc specific al intestinului. Prin urmare, se poate obține o eliberare temporală sau spațială a medicamentului în funcție de natura învelișului enteric utilizat.
După cum s-a menționat mai sus, aceste învelișuri enterice sting acțiunea iritantă locală a unor medicamente asupra peretelui stomacal și efectele secundare care decurg din acestea (de exemplu, indigestie, greață, plenitudine și disconfort epigastric, anorexie și greață). De exemplu, învelișurile enterice pe aspirină sunt disponibile în comerț încă din anii ’50 . Azolii (de exemplu, omeprazolul) utilizați ca inhibitori ai pompei de protoni în tratamentul ulcerului peptic, al bolii de reflux gastroesofagian și al patologiilor conexe sunt gastroprotejate pentru a evita activarea acidă în gură și esofag și pentru a obține o activare controlată numai în stomac . Mai multe medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi diclofenac sodic, sunt utilizate pe scară largă în tratamentul afecțiunilor reumatoide și al bolilor inflamatorii, dar această moleculă suferă o degradare acidă rapidă într-un derivat de indolinonă și, prin urmare, se recomandă gastroprotejarea sa. În plus, ulcerațiile gastrice și duodenale sunt efecte secundare frecvente ale AINS și se recomandă protecția gastrică a acestora cu învelișuri enterice sau folosind sisteme de eliberare prelungită independente de pH .
Budesonida reprezintă un alt exemplu de corticosteroid utilizat frecvent la pacienții cu boala Crohn. Medicamentul este de obicei acoperit cu polimeri gastrorezistenți pentru a obține o eliberare țintită în intestinul subțire și în colonul proximal.
Câteva medicamente, în funcție de locul lor de acțiune, pot fi gastroprotejate. De exemplu, sulfasalazina este utilizată ca tratament de primă linie în artrita reumatoidă și, pentru a favoriza absorbția sa sistemică rapidă, nu se utilizează niciun înveliș. Cu toate acestea, atunci când se tratează boala inflamatorie intestinală (IBD), colita ulcerativă și boala Crohn, se include în formulare un înveliș gastroprotector pentru a obține o direcționare intestinală .
Nutraceuticele și bacteriile vii (de exemplu, aminoacizi , bacterii probiotice , vitamine etc.) și suplimentele alimentare sunt, de asemenea, gastroprotejate. De exemplu, suplimentele gastroprotejate, cum ar fi clorura de potasiu, sunt disponibile pe piață în tratamentul hipokaliemiei . Cele mai frecvente produse nutraceutice (reglementate ca suplimente alimentare și aditivi alimentari în SUA) achiziționate de consumatori sunt vitaminele și suplimentele alimentare, produsele pentru controlul greutății și suplimentele de nutriție sportivă. Cele mai frecvente probiotice sunt tulpinile bacteriene Gram-pozitive producătoare de acid lactic din genurile Bifidobacteria și Lactobacillus. Chiar dacă aceste bacterii rezistă în medii acide, fiind tulpini bacteriene producătoare de acid lactic, viabilitatea celulară este redusă după contactul cu fluidele gastrice. De exemplu, pentru Lactobacillus fermentum CECT 5716 s-a raportat o reducere cu 4 log10 a numărului de UFC după expunerea la lichid gastric simulat (SGF) la pH 1 timp de 2 ore. O reducere de 5 log a viabilității celulare a fost, de asemenea, raportată pentru Lactobacillus casei NCIMB 30185 după imersia timp de 2 h în SGF (pH 1,8) . Multe alte suplimente alimentare și aditivi alimentari sunt gastroprotejate pentru a le spori activitatea biologică. De exemplu, cinetica de degradare de ordinul întâi a fost observată pentru antioxidanți naturali, cum ar fi catechinele, în SGF, iar activitatea chimică și metabolică îmbunătățită este raportată după protejarea lor cu copolimeri de acrilat de metil și acid metacrilic . Produsele nutraceutice naturale, cum ar fi resveratrolul, au fost încapsulate în nanoparticule de silice mezoporoasă (de exemplu, MCM-48) și citotoxicitatea lor in vitro a fost evaluată, demonstrându-se un efect citotoxic și o activitate antiinflamatorie superioară pentru polifenolul nanoîncapsulat în comparație cu utilizarea compusului liber . Unele produse nutraceutice sunt utilizate ca și coadjuvanți pentru a îmbunătăți efectul oncolitice al chimioterapicelor împotriva liniilor celulare de cancer de colon. În acest sens, Kamel et al. au utilizat cinamaldehida și acidul rosmarinic ca nutraceutice de origine naturală formulate în cadrul unor nanoparticule lipidice solide încărcate cu 5-fluoracil și funcționalizate la suprafață cu chitosan pentru a obține direcționarea către colon. Această combinație a produs efecte sinergice împotriva liniilor celulare de carcinom de colon uman (HCT-116) și o suprimare ridicată a potențialului de membrană mitocondrială cu produsele nutraceutice în forma lor liberă sau încapsulate în nanoparticulele lipidice solide.
Diferite procese de formulare sunt direcționate spre stabilizarea și solubilizarea ingredientului farmaceutic activ în tractul gastrointestinal, dar o eliberare țintită într-un loc specific este încă o provocare. Nanotehnologia urmărește să răspundă unei astfel de nevoi nesatisfăcute.