Abordări bazate pe dovezi pentru gestionarea grețurilor și vărsăturilor la începutul sarcinii

Terapii farmacologice

Câteva categorii diferite de produse farmaceutice, fie singure, fie în combinație, sunt utilizate pentru a trata NVG. Categoriile de medicamente, bazate pe diferite mecanisme de acțiune (figura 3), includ vitamine, antihistaminice, anticolinergice, antagoniști ai dopaminei, fenotiazine (care antagonizează receptorul dopaminei din SNC), butirofenone, antagoniști ai serotoninei și corticosteroizi. Dozele și schemele comune sunt enumerate în tabelul 1. Toate medicamentele trebuie să fie evaluate atât din punct de vedere al siguranței, cât și al eficacității înainte de a fi recomandate pentru utilizare în practica clinică și sunt prezentate aici în ordinea obișnuită de utilizare în practica clinică. US Food and Drug Administration (FDA) clasifică medicamentele în funcție de dovezile privind siguranța în sarcină; aceste clasificări sunt rezumate în tabelul 2. Deoarece vitamina B6 este adesea utilizată singură sau în plus față de alte terapii farmacologice, aceasta este trecută în revistă prima.

Vitamina B6

Piridoxina (vitamina B6), o vitamină hidrosolubilă și o coenzimă esențială în calea metabolismului folicilor, a fost menționată pentru prima dată pentru utilizare în tratarea NVP în 1942. Mecanismul de acțiune pentru modul în care piridoxina afectează greața este necunoscut. Niciun risc teratogen nu a fost asociat cu utilizarea piridoxinei și este considerată de către FDA Categoria A de sarcină. Două RCT-uri au constatat că utilizarea regulată a piridoxinei este eficientă în scăderea severității grețurilor, dar nu are niciun efect asupra frecvenței episoadelor de vărsături. Vutyvanich et al. au comparat efectele unei doze de 25 mg pe zi de piridoxină cu cele ale unui placebo (N = 336) și au constatat că, după 5 zile de tratament, scorurile medii ale grețurilor au fost mai mici la femeile din grupul de intervenție (2,9 ± 2,2 față de 2,0 ± 2,7, respectiv; P = 0,008), dar nu au existat diferențe în ceea ce privește numărul de episoade de vărsături. Sahakian et al. au randomizat 59 de femei la o doză de 75 mg de piridoxină zilnic față de placebo și au comparat severitatea grețurilor pe o scală analogică vizuală după 72 de ore de tratament. Femeile din grupul de intervenție care au raportat greață severă înainte de tratament au raportat o greață mai puțin intensă decât cele care au luat un placebo (diferența medie a scorului de greață, 4,3 ± 2,1 față de 1,8 ± 2,2; P ≤ 0,01), dar nu a existat nicio diferență semnificativă în scorurile de greață pentru femeile care au raportat greață moderată sau ușoară la începutul studiului. Acest studiu a constatat, de asemenea, o scădere semnificativă a vărsăturilor la femeile care au luat piridoxină în comparație cu cele care au luat placebo (numărul de femei care încă vomitau la 72 de ore, 8 din 31 față de 15 din 28; P ≤ 0,05). Prin urmare, piridoxina ca terapie unică este utilă pentru diminuarea severității grețurilor și poate avea un efect ușor asupra vărsăturilor. Beneficiul terapeutic al piridoxinei este probabil legat de doză.

Doza eficientă de piridoxină pentru tratarea NVP pe baza dozelor utilizate în studiile efectuate până în prezent este de 30 până la 75 mg pe zi, care este mai mare decât doza zilnică recomandată pentru femeile însărcinate sau care alăptează (1,9 și respectiv 2,0 mg). Deși nu au existat investigații dirijate la scară largă privind siguranța piridoxinei singure, vitamina a fost un ingredient al unui medicament numit Bendectin, iar evaluările extinse ale acestui medicament nu au arătat nicio dovadă de teratogeneză. Aceste studii au indicat că dozele de piridoxină de până la 40 mg pe zi sunt sigure. Studii mai recente privind doze de piridoxină de până la 75 mg nu au arătat nicio dovadă de teratogeneză, dar dimensiunile eșantioanelor au fost prea mici pentru a aborda în mod definitiv posibilitatea teratogenezei. S-a demonstrat că piridoxina poate cauza probleme neurologice la adulți atunci când este administrată în doze excesive. Determinarea dozei optime în sarcină este încă necesară.

Antihistaminice

Antihistaminicele blochează receptorii de histamină atât în sistemul vestibular (receptorii H1), cât și în zona de declanșare a chemoreceptorilor (receptorii H2). Acești agenți sunt cea mai utilizată terapie medicamentoasă de primă linie pentru femeile care au NVP. Difenhidramina (Benadryl) și doxilamina (comprimate Unisom) pot fi obținute fără prescripție medicală. Au existat mai mult de 20 de studii controlate cu diferite antihistaminice și, în mod interesant, femeile care sunt expuse la antihistaminice în primul trimestru de sarcină au un risc ușor mai mic de malformații majore și minore în comparație cu femeile care nu au fost expuse la antihistaminice în timpul sarcinii (OR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,94).

Datele cumulate din 7 RCT care au evaluat eficacitatea diferitelor antihistaminice au constatat că acestea reduc semnificativ vărsăturile (risc relativ = 0,34; IC 95%, 0,27-0,43), dar studiile au utilizat mai multe antihistaminice diferite cu doze diferite, astfel încât nu este clar ce regim este cel mai eficient pe baza studiilor. În concluzie, deși antihistaminicele sunt atât sigure, cât și eficiente, utilitatea lor este limitată de un profil de efecte secundare adverse. Deoarece antihistaminicele provoacă frecvent somnolență, multe femei nu pot sau nu doresc să ia aceste medicamente pe tot parcursul zilei. Până în prezent, nu există studii care să fi evaluat siguranța sau eficacitatea antihistaminicelor nesedante (de ex, loratadină , cetirizină sau fexofenadină ) pentru tratamentul NVP.

Anticolinergice

Deși scopolamina a fost utilizată pe scară largă pentru a trata răul de mișcare la persoanele care nu sunt gravide și s-a constatat recent că este benefică în reducerea grețurilor după nașterea prin cezariană, aceasta nu a fost studiată pentru eficacitate sau siguranță în tratamentul NVP. Cu toate acestea, un studiu epidemiologic privind efectele teratogene ale medicamentelor a remarcat expunerea la scopolamină în primul trimestru la 309 femei, fără dovezi de efecte teratogene. Singurul medicament anticolinergic utilizat pentru tratarea NVP a fost diciclomina (Bentyl), care este discutat în continuare în povestea Bendectinului.

Bendectin

Bendectin, o combinație de diciclomină, succinat de doxilamină și clorhidrat de piridoxină, a fost aprobat de FDA pentru tratarea NVP și introdus pe piața americană în 1956. În 1976, diciclomina a fost eliminată deoarece studiile au constatat că nu avea un efect/eficacitate independent, iar Bendectin a fost reformulat pentru a conține 10 mg de doxilamină și 10 mg de piridoxină într-o formulă care se lua de trei până la patru ori pe zi. Bendectin a fost utilizat de 25% până la 30% dintre femeile însărcinate din Statele Unite până în anii 1970. La începutul anilor 1980, au avut loc procese care susțineau că Bendectin a provocat efecte teratogene, urmate de o amplă acoperire mediatică. Medicamentul a fost retras în mod voluntar de pe piața americană în iunie 1983 de către producător. În ciuda retragerii de pe piața americană, aceeași formulă ca în Bendectin este comercializată sub diferite denumiri comerciale și continuă să fie utilizată în Europa și Canada.

Este o poveste nefericită, deoarece Bendectin s-a dovedit a fi atât sigur, cât și eficient. În analizele sumare, RR cumulat pentru malformații fetale este de 0,98 (IC 95%, 0,93-1,02), iar eficacitatea Bendectinului în tratarea NVP (rezumând 2 RCT) are un RR de 0,53 (IC 95%, 0,41-0,68). Kutcher et al. au comparat prevalența vânzărilor de Bendectin cu defectele congenitale și ratele de spitalizare pentru HG pe o perioadă de 20 de ani (1974-1994) și au constatat că atunci când Bendectin a fost retras de pe piață, ratele de defecte congenitale au rămas neschimbate, dar că ratele de spitalizare pentru HG au crescut drastic (Figura 4). În 1999, FDA a emis o declarație consultativă în care afirma că Bendectin nu a fost retras de pe piață pentru că era nesigur sau ineficient și a invitat companiile să retrimită cereri pentru formulări similare. Cu toate acestea, nici o companie farmaceutică nu a depus până în prezent o cerere pentru un nou medicament.

Ingredientele care au fost în Bendectin sunt disponibile fără prescripție medicală în Statele Unite. Femeile pot obține doxilamină (Unisom SleepTabs) în tablete de 25 mg și vitamina B6 în tablete de 25 sau 50 mg (rețineți că Unisom SleepGels conține difenhidramină, nu doxilamină). Sunt posibile diverse regimuri de dozare, dintre care niciunul nu a fost studiat în profunzime. Formularea originală a Bendectin a fost de 10 mg de piridoxină și 10 mg de doxilamină combinate într-un singur comprimat care putea fi luat de până la 4 ori pe zi. Această dozare poate fi aproximată prin utilizarea unei jumătăți de comprimat de doxilamină de două ori în timpul zilei și a unui comprimat de doxilamină noaptea, cu un comprimat de 25 mg de piridoxină (vitamina B6) de 3 ori pe zi. Deoarece studiile privind eficacitatea piridoxinei au utilizat 25 mg de 3 ori pe zi pentru un total de 75 mg pe zi, se poate utiliza un comprimat de 25 mg sau un comprimat de 50 mg rupt în două. Un studiu privind formula canadiană de Bendectin a constatat că femeile care iau doze suboptime au niveluri mai ridicate de greață. În acest studiu, 40 mg de piridoxină cu 40 mg de doxilamină pe zi a fost regimul optim de dozare pentru tratarea NVP ușoare până la moderate.

Antagonistele dopaminei

Fenotiazinele, benzamidele și butirofenonele sunt cele trei clase de medicamente care antagonizează receptorii dopaminei. Principalele medicamente utilizate pentru NVP sunt prometazina (Phenergan), proclorpemazina (Compazine), metoclopramida (Reglan) și droperidolul (Inapsine).

Prometazina și proclorpemazina Fenotiazinele prometazina și proclorpemazina antagonizează receptorul dopaminei (D2) din zona de declanșare a chemoreceptorilor SNC și au, de asemenea, un efect modest asupra receptorilor H1. Nu există dovezi de creștere a riscului de efecte teratogene secundare utilizării acestor medicamente, iar acestea fac parte din categoria de sarcină C a FDA.

Fenotiazinele sunt mai eficiente decât antihistaminicele în prevenirea sau ameliorarea vărsăturilor. Trei RCT au evaluat eficacitatea fenotiazinelor pentru NVP severe (N ≈ 400). Au fost utilizate diferite medicamente, dar atunci când rezultatele au fost reunite, RR pentru NVP la femeile care au luat fenotiazine în comparație cu femeile care au luat un placebo a fost de 0,31 (IC 95%, 0,24-0,42). Principalul efect secundar al fenotiazinelor este sedarea, care, din punct de vedere anecdotic, poate fi cel mai frecvent motiv pentru care femeile nu folosesc aceste medicamente atunci când sunt prescrise.

Metoclopramidă Metoclopramida (Reglan), o benzamidă, are un mecanism de acțiune atât central, cât și periferic. Acest medicament antagonizează atât receptorii dopaminei (D1), cât și pe cei ai serotoninei (5-HT3) la nivel central și crește golirea gastrică. Nu s-a constatat că metoclopramidul are vreo asociere cu defecte congenitale și este încadrat de FDA în categoria B de sarcină. Nu au fost efectuate studii randomizate privind eficacitatea metoclopramidului oral la femeile gravide. În ciuda lipsei de studii privind eficacitatea, acest medicament este utilizat pe scară largă ca o a doua etapă în tratamentul NVP atunci când fenotiazinele sau antihistaminicele sunt ineficiente. Metoclopramida nu provoacă sedare, iar mulți clinicieni prescriu acum metoclopramida pe cale orală pentru tratamentul ambulatoriu fără un studiu anterior cu fenotiazine. În plus, metoclopramidul este frecvent utilizat ca tratament de primă linie administrat intravenos sau subcutanat atunci când femeile sunt internate pentru tratamentul HG și s-a demonstrat că reduce nevoia de vizite în spital și de hidratare intravenoasă.

Proclorperazină, prometazină și metoclopramidă: Care funcționează cel mai bine? Bsat et al. au randomizat prospectiv femeile cu NVG severă (N = 156) la unul dintre cele trei grupuri: 1) supozitoare rectale de 25 mg de proclorperazină (Compazine) de luat la fiecare 12 ore, la nevoie; 2) 25 mg de prometazină (Phenergan) de luat pe cale orală la fiecare 6 ore, la nevoie; sau 3) o injecție intramusculară de 50 mg de piridoxină (vitamina B6) cu 10 mg de metoclopramidă (Reglan) luată pe cale orală la fiecare 6 ore, la nevoie. După 3 zile de tratament, femeile din grupul 3 (piridoxină/metoclopramidă) au avut un număr mai mic de evenimente de emeză în comparație cu femeile din celelalte două grupuri. RR pentru emesis atunci când grupul 3 a fost comparat cu grupul 1 a fost de 0,59 (IC 95%, 0,39-0,88). RR pentru emesis atunci când grupul 3 a fost comparat cu grupul 2 a fost de 0,62 (IC 95%, 0,42-0,91). Scorurile subiective pentru cât de bine se simțeau după 3 zile de tratament au fost, de asemenea, mai mari în grupul 1. Deși acest studiu nu a documentat sau evaluat în mod specific efectele secundare, o femeie din grupul 1 s-a retras din studiu secundar unei reacții distonice; nu au fost raportate efecte secundare adverse de către femeile din niciunul dintre cele două regimuri de tratament cu fenotiazină.

Droperidol: Tratamente farmacologice pentru greață și vărsături severe în sarcină Droperidolul (Inapsine) este cel mai recent antagonist al dopaminei care s-a alăturat regimurilor farmacologice utilizate pentru tratarea NVG și/sau HG severe. Droperidolul aparține familiei de butirofenone. Este mai puternic decât fenotiazinele și este utilizat în mod obișnuit de către anesteziști intraoperator pentru a controla greața postoperatorie. Nu există nicio asociere între droperidol și malformațiile congenitale, dar există un risc mic ca mama să dezvolte sindromul QT prelungit, care poate duce la o aritmie potențial fatală. Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor (ACOG) recomandă ca acest medicament să fie utilizat cu prudență.

Numai un singur studiu randomizat a fost efectuat până în prezent care a evaluat eficacitatea droperidolului. Nageotte și colab. au comparat rezultatele femeilor spitalizate pentru HG cărora li s-a administrat o perfuzie continuă de droperidol la care s-a adăugat difenhidramină (Benadryl) pentru a preveni simptomele extrapiramidale (a se vedea secțiunea următoare privind reacțiile distonice la agoniștii dopaminei) cu rezultatele femeilor spitalizate în același cadru pentru HG, dar care nu au primit acest regim de tratament. Femeile care au primit amestecul de droperidol și difenhidramină au avut un număr mai mic de zile de spitalizare (3,1 ± 1,9 față de 3,8 ± 2,4 zile; P = 0,028) și mai puține readmisii (15,0% față de 31,5%; P = 0,015). Deși acest regim a fost în mod clar eficient, 15% dintre femeile tratate cu droperidol și difenhidramină au avut simptome extrapiramidale sau psihotrope tranzitorii în ciuda utilizării difenhidraminei, în timp ce niciuna dintre femeile din grupul placebo nu a avut aceste efecte secundare.

Reacții distonice la antagoniștii dopaminei Reacțiile distonice sau extrapiramidale sunt un efect secundar al tuturor medicamentelor care antagonizează receptorii dopaminei (D1). Atunci când receptorii dopaminei (D1) din SNC sunt antagonizați, impulsurile normale din ganglionii bazali și sistemul extrapiramidal care controlează mișcarea involuntară, echilibrul, postura și coordonarea pot fi întrerupte. Rezultatul este un efect secundar care imită boala Parkinson, iar pacientul va prezenta distonii, acatizie, acinezie și/sau diskinezie tardivă. Deoarece metoclopramida (Reglan) traversează bariera hemato-encefalică, reacțiile distonice sunt mai probabile cu metoclopramida decât cu alți antagoniști ai dopaminei. Reacțiile distonice apar în general la 1 până la 3 zile de la începerea tratamentului sau după o creștere a dozei. Din fericire, tratamentul pentru reacțiile distonice este simplu și eficient. O doză de 50 mg de difenhidramină (Benadryl) administrată intravenos restabilește echilibrul dintre acetilcolină și dopamină, iar simptomele extrapiramidale se rezolvă de obicei în decurs de 15 până la 30 de minute după administrarea difenhidraminei.

Antagoniști ai serotoninei

Ondansetronul (Zofran), care are un efect antagonist asupra receptorilor de serotonină, este un antiemetic foarte eficient pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie, dar nu a fost evaluat extensiv la femeile gravide, deși este utilizat din ce în ce mai mult off-label pentru femeile cu NVG și/sau HG severe. Nu există asocieri cu malformații după utilizarea ondansetronului în primul trimestru de sarcină, iar acesta se încadrează în categoria de sarcină B a FDA.

Sullivan și colab. au efectuat un studiu randomizat dublu-orb (N = 30) care a comparat 10 mg de ondansetron administrat intravenos la fiecare 8 ore cu 50 mg de prometazină (Phenergan) administrat intravenos la fiecare 8 ore la femei care au fost spitalizate pentru HG. Medicamentele au fost continuate până când participantele au fost capabile să mănânce o dietă fadă fără emeză. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește durata spitalizării, scăderea stărilor de greață sau dozele totale de medicamente. Opt femei din grupul cu prometazină au raportat sedare, în timp ce niciuna dintre femeile din grupul cu ondansetron nu a raportat o sedare incomodă. În ciuda rezultatelor negative ale acestui RCT, rapoartele de caz au raportat un succes remarcabil în tratarea cu ondansetron a femeilor cu HG care nu au reușit cu alte terapii, iar ondansetronul este din ce în ce mai mult utilizat ca antiemetic de salvare atunci când femeile continuă să aibă NVP în ciuda tratamentului cu antihistaminice sau antagoniști ai dopaminei.

Corticosteroizi

Corticosteroizii sunt inițiați în primul rând atunci când o femeie este spitalizată cu HG. Au existat mai multe studii care au evaluat siguranța și eficacitatea corticosteroizilor pentru tratarea HG. Corticosteroizii sunt asociați cu o mică creștere a riscului de apariție a despicăturilor orale (RR, 3,4; 95% CI, 1,97-5,69) și, în acest moment, ACOG recomandă ca aceștia să nu fie utilizați înainte de 10 săptămâni de gestație.

Studiile efectuate cu privire la eficacitatea corticosteroizilor au fost contradictorii. Yost et al. nu au găsit nicio diferență în ceea ce privește ratele de reinternare între femeile cărora li s-a administrat metilprednisolon și femeile care nu au fost tratate cu corticosteroizi. Acești autori au randomizat 110 femei care au fost spitalizate pentru HG la un tratament cu 125 mg de metilprednisolon administrat intravenos, urmat de o scădere treptată a prednisonului oral (40 mg timp de 1 zi, 20 mg timp de 3 zile, 10 mg timp de 3 zile și 5 mg timp de 7 zile) față de placebo administrat cu același regim. Toate femeile au fost tratate cu prometazină și metoclopramidă în primele 24 de ore ale spitalizării lor. În schimb, Safari et al. nu au constatat nicio diferență în ceea ce privește ratele de re-spitalizare între femeile tratate cu metilprednisolon și cele tratate cu prometazină (Phenergan). Safari et al. au randomizat femeile (N = 40) spitalizate pentru HG fie la metilprednisolon, fie la prometazină administrată pe cale orală de 3 ori pe zi timp de 3 zile. După 3 zile de tratament, la femeile care au primit 16 mg de metilprednisolon (n = 20) s-a renunțat treptat la steroizi pe o perioadă de 2 săptămâni. Cele care au luat prometazină (n = 20) au continuat doza de 25 mg de prometazină de 3 ori pe zi. Niciuna dintre femeile care au luat metilprednisolon nu a necesitat o nouă spitalizare, în timp ce cinci dintre femeile care au folosit prometazină au fost re-spitalizate în termen de 2 săptămâni de la spitalizarea inițială. Alte studii cu prednison sau metilprednisolon au folosit regimuri diferite și doze diferite. Până în prezent, se pare că acești agenți pot afecta o rezolvare rapidă a simptomelor pe termen scurt, dar eficacitatea pentru utilizarea pe termen lung este echivocă.

Lichidele intravenoase

Utilizarea lichidelor intravenoase merită o atenție deosebită. Fluidele intravenoase sunt un tratament esențial pentru femeile care sunt deshidratate și, în mod anecdotic, femeile raportează îmbunătățiri semnificative timp de câteva zile după ce au primit fluide intravenoase. Femeile care preferă să evite toate medicamentele pot alege să se bazeze doar pe hidratarea IV intermitentă. Fluidele care conțin dextroză trebuie evitate deoarece encefalopatia Wernicke poate apărea la femeile cărora li se administrează o încărcătură mare de carbohidrați atunci când sunt deficitare în tiamină. Soluția salină normală este cea mai bună alegere pentru o perfuzie IV, deoarece va rezolva hiponatremia. Clorura de potasiu poate fi adăugată la nevoie, la fel ca și tiamina (vitamina B1) sau o soluție multivitaminică. Tiamina este deosebit de importantă deoarece necesarul de tiamină crește în timpul sarcinii, deficitul poate apărea dacă vărsăturile sunt prelungite, iar deficitul de tiamină este etiologia de bază a encefalopatiei Wernicke. Singurul studiu de până acum care a evaluat eficacitatea fluidelor intravenoase este sondajul recent realizat de Goodwin et al. Dintre cei care au utilizat fluidele intravenoase, 83,8% (603 din 1193) au raportat că fluidele intravenoase au fost fie poate eficace, fie eficace.

.