Lyme meningitis jest bezpośrednim wynikiem inwazji układu nerwowego przez Borrelia burgdorferi. Występuje w ciągu kilku pierwszych miesięcy od zakażenia i początkowo objawia się jako przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Wiele o patogenezie zapalenia opon mózgowych z Lyme dowiedzieliśmy się z modeli zwierzęcych, z których najlepszym jest dorosły makak Rhesus. Wstrzyknięcie tym zwierzętom wysoce zakaźnego szczepu B. burgdorferi prowadzi do bardzo przewidywalnego przebiegu zdarzeń: rumień wędrujący w ciągu pierwszych kilku tygodni po wstrzyknięciu, rozwój przeciwciał przeciwko B. burgdorferi, wykrycie spirochetemii w 3 i 4 tygodniu oraz inwazja ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 1 miesiąca z pleocytozą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). U ludzi najwcześniejszym objawem klinicznym jest porażenie twarzy. Ból głowy i meningismus są objawami zapalenia przestrzeni podpajęczynówkowej. Silne zmęczenie i bóle stawów są częstymi objawami pozaczaszkowymi. Hodowla nie jest użyteczna w wykrywaniu lub potwierdzaniu zapalenia opon mózgowych z Lyme. Fałszywie dodatnie wyniki testów serologicznych mogą wystąpić u pacjentów z innymi infekcjami, procesami zapalnymi lub nowotworami złośliwymi. Immunoblotting pozwoli na odróżnienie prawdziwie od fałszywie dodatniej reaktywności przeciwciał. Brak stale dodatniego miana przeciwciał w surowicy powinien wzbudzić podejrzenie co do rozpoznania zapalenia opon z Lyme. Dodatnie przeciwciała w płynie mózgowo-rdzeniowym są prawie powszechne u pacjentów z zapaleniem opon mózgowych z Lyme. Łańcuchowa reakcja polimerazy jest bezpośrednim testem, który jest wysoce specyficzny i czuły. Antybiotykoterapia z wyboru to dożylne (i.v.) cefalosporyny lub penicylina przez 2-3 tygodnie. Jeśli obraz kliniczny nie jest całkowicie klasyczny, przed rozpoczęciem dożylnej antybiotykoterapii u seropozytywnego pacjenta należy wykonać nakłucie lędźwiowe i Western blot z surowicy. W chwili obecnej nie ma potrzeby stosowania długotrwałych (> 1 miesiąc) dożylnych antybiotyków. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być również korzystne.