Victoza

SIDE EFFECTS

Następujące poważne działania niepożądane zostały opisane poniżej lub w innym miejscu w informacji o przepisywaniu leku:

• Ryzyko wystąpienia nowotworów tarczycy z komórek C-cell Tumors
• Pancreatitis
• Use with Medications Known to Cause Hypoglycemia
• Renal Impairment
• Hypersensitivity Reactions

Clinical Trials Experience

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Wspólne działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu VICTOZA u osób z cukrzycą typu 2 oceniano w 5 badaniach kontrolujących glikemię, kontrolowanych placebo u dorosłych oraz w jednym badaniu trwającym 52 tygodnie u pacjentów pediatrycznych w wieku 10 lat i starszych . Dane w Tabeli 1 odzwierciedlają ekspozycję 1673 dorosłych pacjentów na produkt VICTOZA i średni czas trwania ekspozycji na produkt VICTOZA wynoszący 37,3 tygodnia. Średni wiek dorosłych pacjentów wynosił 58 lat, 4% miało 75 lat lub więcej, a 54% stanowili mężczyźni. Populacja składała się w 79% z osób rasy białej, w 6% z osób rasy czarnej lub afroamerykańskiej, w 13% z osób rasy azjatyckiej; 4% osób było pochodzenia latynoskiego lub latynoskiego. W momencie rozpoczęcia badania u pacjentów występowała cukrzyca przez średnio 9,1 roku, a średnia wartość HbA1c wynosiła 8,4%. Oceniana wyjściowo czynność nerek była prawidłowa lub lekko zaburzona u 88,1% i umiarkowanie zaburzona u 11,9% zbiorczej populacji.

Tabela 1 przedstawia często występujące działania niepożądane u dorosłych, z wyłączeniem hipoglikemii, związane ze stosowaniem produktu VICTOZA. Te działania niepożądane występowały częściej podczas stosowania produktu VICTOZA niż placebo i występowały u co najmniej 5% pacjentów leczonych produktem VICTOZA. Ogólnie rzecz biorąc, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych były porównywalne z obserwowanymi w populacji dorosłych.

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u ≥ 5% pacjentów leczonych produktem VICTOZA

.

.

.

	Placebo N=661	Liraglutyd 1,2 mg N= 645	Liraglutyd 1.8 mg N= 1024
Działanie niepożądane	(%)	(%)	(%)
(%)
Niepotrzebne skreślić.	Nudności	5	18	20
Biegunka	4	10	12
Ból głowy	7	11	10
Zapalenie jamy ustnej	8	9	10
Wymioty	2	6	9	9
Zmniejszony apetyt	1	10	9
Dyspepsja	1	4	7
Zakażenie górnych dróg oddechowych	6	7	6
Zaparcie	1	5	5
Ból pleców	3	4	5
Proporcje skumulowane obliczono łącząc badania przy użyciu metody Cochrana->Mantela-Haenszela.Mantela-Haenszela.

W analizie badań kontrolowanych placebo i aktywnych, rodzaje i częstość częstych działań niepożądanych, z wyłączeniem hipoglikemii, były podobne do tych wymienionych w Tabeli 1.

Inne działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

W puli 5 badań klinicznych kontrolujących glikemię, kontrolowanych placebo, wycofanie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, wystąpiło u 4,3% pacjentów leczonych produktem VICTOZA i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wycofanie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego występowało głównie w ciągu pierwszych 2-3 miesięcy badań.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień) zgłaszano u około 2% pacjentów leczonych produktem VICTOZA w pięciu badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolujących glikemię, trwających co najmniej 26 tygodni. Mniej niż 0,2% pacjentów leczonych produktem VICTOZA przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

Hipoglikemia

W 5 badaniach klinicznych u dorosłych z kontrolą glikemii, kontrolowanych placebo, trwających co najmniej 26 tygodni, hipoglikemia wymagająca pomocy innej osoby w leczeniu wystąpiła u 8 pacjentów leczonych produktem VICTOZA (7,5 zdarzeń na 1000 pacjento-lat). Spośród tych 8 pacjentów leczonych produktem VICTOZA, 7 pacjentów stosowało jednocześnie sulfonylomocznik.

Tabela 2 Incidence (%) and Rate (episodes/patient year) of Hypoglycemia in 26-Week Combination Therapy Placebo- controlled Trials

	Placebo Comparator	VICTOZA Treatment
Add- on Metoroller.do Metforminy	Placebo + Metformina (N = 121)	VICTOZA + Metformina (N = 724)
Pacjent niezdolny do samoleczenia	0	0.1 (0.001)
Pacjent zdolny do samoleczenia	2.5 (0.06)	3.6 (0.05)
Dodaje się do Glimatologii.do Glimepirydu	Placebo + Glimepiryd (N = 114)	VICTOZA + Glimepiryd (N = 695)
Pacjent niezdolny do samoleczenia	0	0.1 (0.003)
Pacjent zdolny do samoleczenia	2.6 (0.17)	7.5 (0.38)
Nieklasyfikowany	0	0.9 (0.05)
Dodaje się do Met.do Metformina + Rosiglitazon	Placebo + Metformina + Rosiglitazon (N = 175)	VICTOZA + Metformina + Rosiglitazon (N = 355)
Pacjent niezdolny do samodzielnego leczenialeczenia	0	0
Pacjent zdolny do samoleczenia	4.6 (0.15)	7.9 (0,49)
Nieklasyfikowany	1,1 (0,03)	0,6 (0.01)
Dodaje się do Met.do Metformina + Glimepiryd	Placebo + Metformina + Glimepiryd (N = 114)	VICTOZA + Metformina + Glimepiryd (N = 230)
Pacjent niezdolny do samodzielnego leczenialeczenia	0	2.2 (0,06)
Pacjent zdolny do samoleczenia	16,7 (0,95)	27,4 (1.16)
Nieklasyfikowany	0	0
„Pacjent niezdolny do samoleczenia” jest zdefiniowany jako zdarzenie wymagające pomocy innej osoby w leczeniu.

W 26-tygodniowym pediatrycznym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z 26-tygodniowym przedłużeniem badania z zastosowaniem otwartej etykiety, u 21,2% leczonych produktem VICTOZA pacjentów (średni wiek 14,6 lat) z cukrzycą typu 2, wystąpiła hipoglikemia z stężeniem glukozy we krwi <54 mg/dl z objawami lub bez objawów (335 zdarzeń na 1000 pacjentolat). W grupie leczonej produktem VICTOZA nie wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii (ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby w celu aktywnego podania węglowodanów, glukagonu lub innych działań resuscytacyjnych).

Rak brodawkowaty tarczycy

W badaniach kontrolujących glikemię produktu leczniczego VICTOZA zgłoszono 7 przypadków raka brodawkowatego tarczycy u pacjentów leczonych produktem leczniczym VICTOZA i 1 przypadek u pacjenta leczonego produktem porównawczym (1,5 vs. 0,5 przypadków na 1000 pacjento-lat). Większość z tych raków brodawkowatych tarczycy miała największą średnicę <1 cm i została rozpoznana w wycinkach patologii chirurgicznej po tyreoidektomii na podstawie wyników określonych w protokole badań przesiewowych z użyciem kalcytoniny w surowicy lub badania ultrasonograficznego tarczycy.

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

W badaniach kontrolujących glikemię produktu leczniczego VICTOZA, częstość występowania kamicy żółciowej wynosiła 0,3% zarówno u pacjentów leczonych produktem leczniczym VICTOZA, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła 0,2% zarówno u pacjentów leczonych produktem VICTOZA, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu LEADER , częstość występowania kamicy żółciowej wynosiła 1,5% (3,9 przypadków na 1000 pacjentolat obserwacji) u pacjentów leczonych produktem VICTOZA i 1,1% (2,8 przypadków na 1000 pacjentolat obserwacji) u pacjentów otrzymujących placebo, w obu przypadkach na tle standardowej opieki. Częstość występowania ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła 1,1% (2,9 przypadków na 1000 pacjentolat obserwacji) u pacjentów leczonych produktem leczniczym VICTOZA i 0,7% (1,9 przypadków na 1000 pacjentolat obserwacji) u pacjentów otrzymujących placebo.

Badania laboratoryjne

Bilirubina

W pięciu badaniach kontrolujących glikemię trwających co najmniej 26 tygodni, łagodnie zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy (zwiększenie nie więcej niż dwukrotnie powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego) wystąpiło u 4,0% pacjentów leczonych produktem VICTOZA, 2,1% pacjentów otrzymujących placebo i 3,5% pacjentów otrzymujących aktywny komparator. Stwierdzeniu temu nie towarzyszyły nieprawidłowości w innych badaniach wątroby. Znaczenie tego pojedynczego wyniku nie jest znane.

Kalcytonina

Kalcytonina, biologiczny marker MTC, była mierzona przez cały czas trwania programu rozwoju klinicznego. Po zakończeniu badań kontrolujących glikemię, skorygowane średnie stężenia kalcytoniny w surowicy były większe u pacjentów leczonych produktem VICTOZA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, ale nie w porównaniu z pacjentami otrzymującymi aktywny komparator. Różnice pomiędzy grupami w skorygowanych średnich wartościach kalcytoniny w surowicy wynosiły około 0,1 ng/L lub mniej. Wśród pacjentów z kalcytoniną przed leczeniem <20 ng/L, zwiększenie stężenia kalcytoniny do >20 ng/L wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych produktem VICTOZA, u 0,3% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,5% pacjentów otrzymujących aktywny komparator. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Lipaza i amylaza

W jednym badaniu kontrolującym glikemię u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów leczonych produktem VICTOZA obserwowano średnie zwiększenie lipazy o 33% i amylazy o 15% w stosunku do wartości wyjściowej, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo średnie zmniejszenie lipazy wynosiło 3%, a średnie zwiększenie amylazy 1%.

W badaniu LEADER rutynowo oznaczano stężenie lipazy i amylazy w surowicy. Wśród pacjentów leczonych produktem VICTOZA u 7,9% wartość lipazy w dowolnym momencie leczenia była większa lub równa 3-krotności górnej granicy normy, w porównaniu z 4,5% pacjentów otrzymujących placebo, a u 1% pacjentów leczonych produktem VICTOZA wartość amylazy w dowolnym momencie leczenia była większa lub równa 3-krotności górnej granicy normy, w porównaniu z 0.7% pacjentów otrzymujących placebo.

Kliniczne znaczenie zwiększenia stężenia lipazy lub amylazy w produkcie VICTOZA jest nieznane w przypadku braku innych oznak i objawów zapalenia trzustki.

Objawy życiowe

VICTOZA nie miała niekorzystnego wpływu na ciśnienie krwi. Podczas stosowania produktu VICTOZA w porównaniu z placebo obserwowano średnie zwiększenie częstości akcji serca od 2 do 3 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej.

Immunogenność

Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwościami farmaceutyków białkowych i peptydowych, u pacjentów leczonych produktem VICTOZA mogą powstawać przeciwciała przeciwko liraglutydowi. Wykrywanie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości testu. Dodatkowo, na obserwowaną częstość występowania dodatnich wyników przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) w badaniu może wpływać kilka czynników, w tym metodyka badania, postępowanie z próbkami, czas pobrania próbki, jednocześnie stosowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów częstość występowania przeciwciał dla liraglutydu nie może być bezpośrednio porównywana z częstością występowania przeciwciał dla innych produktów.

Około 50-70% pacjentów leczonych produktem VICTOZA w pięciu badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą trwających 26 tygodni lub dłużej było badanych na obecność przeciwciał przeciwko liraglutydowi pod koniec leczenia. Niskie miana (stężenia niewymagające rozcieńczenia surowicy) przeciwciał anty-liraglutydowych wykryto u 8,6% tych pacjentów leczonych produktem VICTOZA. Przeciwciała reagujące krzyżowo z natywnym glukagonopodobnym peptydem-1 (GLP- 1) występowały u 6,9% pacjentów leczonych produktem VICTOZA w podwójnie ślepym 52-tygodniowym badaniu monoterapii i u 4,8% pacjentów leczonych produktem VICTOZA w podwójnie ślepym 26-tygodniowym badaniu terapii skojarzonej. Te reagujące krzyżowo przeciwciała nie były badane pod kątem działania neutralizującego wobec natywnego GLP-1, a zatem nie oceniano potencjału klinicznie istotnej neutralizacji natywnego GLP-1. Przeciwciała o działaniu neutralizującym liraglutyd w badaniu in vitro wystąpiły u 2,3% pacjentów leczonych produktem VICTOZA w podwójnie ślepym, 52-tygodniowym badaniu w monoterapii i u 1,0% pacjentów leczonych produktem VICTOZA w podwójnie ślepym, 26-tygodniowym badaniu w terapii skojarzonej.

Powstawanie przeciwciał nie było związane ze zmniejszoną skutecznością produktu VICTOZA podczas porównywania średniej wartości HbA1c u wszystkich pacjentów z dodatnimi i ujemnymi przeciwciałami. Jednak u 3 pacjentów z najwyższymi mianami przeciwciał przeciwko filiglutydowi nie obserwowano zmniejszenia HbA1c podczas leczenia produktem VICTOZA.

W pięciu podwójnie ślepych badaniach kontrolujących glikemię produktu VICTOZA, zdarzenia ze złożonej grupy zdarzeń niepożądanych potencjalnie związanych z immunogennością (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) wystąpiły u 0,8% pacjentów leczonych produktem VICTOZA i u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt porównawczy. Pokrzywka stanowiła około połowy zdarzeń w tym zespole u pacjentów leczonych produktem VICTOZA. Pacjenci, u których wystąpiły przeciwciała anty-liraglutydowe, nie byli bardziej narażeni na wystąpienie zdarzeń ze złożonego zespołu zdarzeń związanych z immunogennością niż pacjenci, u których nie wystąpiły przeciwciała anty-liraglutydowe.

W badaniu LEADER , przeciwciała anty-liraglutydowe wykryto u 11 z 1247 (0,9%) pacjentów leczonych produktem VICTOZA, u których wykonano pomiary przeciwciał.

Wśród 11 pacjentów leczonych produktem VICTOZA, u których wystąpiły przeciwciała przeciwko liraglutydowi, u żadnego nie zaobserwowano powstania przeciwciał neutralizujących liraglutyd, a u 5 pacjentów (0,4%) wystąpiły przeciwciała reagujące krzyżowo z natywnym GLP-1.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat , przeciwciała przeciwko liraglutydowi wykryto u 1 (1,5%) pacjenta leczonego produktem VICTOZA w 26. tygodniu i u 5 (8,5%) pacjentów leczonych produktem VICTOZA w 53. tygodniu. Żaden z tych 5 pacjentów nie miał przeciwciał reagujących krzyżowo z natywnym GLP-1 ani przeciwciał neutralizujących.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu

Podczas stosowania produktu VICTOZA po zatwierdzeniu zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane. Ponieważ zdarzenia te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, na ogół nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

• Rak rdzeniasty tarczycy
• Odwodnienie wynikające z nudności, wymiotów i biegunki.
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, ostra niewydolność nerek lub pogorszenie przewlekłej niewydolności nerek, czasami wymagające hemodializy.
• Obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.
• Reakcje alergiczne: wysypka i świąd
• Ostre zapalenie trzustki, krwotoczne i martwicze zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby

Przeczytaj całą informację prasową FDA dotyczącą produktu Victoza (Liraglutide Injection)

.