FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Występuje we krwi w postaci niezwiązanej, związanej z białkami i w postaci zmetabolizowanej. Dziesięć do dwudziestu procent trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) jest metabolizowane, głównie w wątrobie; pozostała część jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Głównymi metabolitami trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) są 1- i 3-tlenki oraz 3′- i 4′-hydroksylowe pochodne. Postać wolna jest uważana za postać terapeutycznie czynną. Około 44% trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprim tabletki) tabletki) jest związane z białkami osocza.
Średnie szczytowe stężenia w osoczu wynoszące około 1 mcg/ml występują po 1 do 4 godzin po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg. Pojedyncza dawka 200 mg spowoduje w przybliżeniu dwukrotnie większe stężenie w surowicy. Okres półtrwania trimetoprimu (trimetoprimu w postaci tabletek) wynosi od 8 do 10 godzin. Jednakże u pacjentów z poważnie zaburzoną czynnością nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki), co wymaga dostosowania schematu dawkowania lub niestosowania leku u takich pacjentów (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA). Podczas 13-tygodniowego badania trimetoprimu (trimetoprimu w postaci tabletek) podawanego w dawce dobowej 200 mg (50 mg q.i.d.), średnie minimalne stężenie leku w stanie stacjonarnym wynosiło 1,1 mcg/ml. Stężenia w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte w ciągu 2 do 3 dni po podaniu przewlekłym i utrzymywały się przez cały okres eksperymentalny.
Wydalanie trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki) tabletki) odbywa się głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe. Stężenia trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu w postaci tabletek) w moczu są znacznie większe niż stężenia we krwi.
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg, stężenia trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu w postaci tabletek) w moczu wynosiły od 30 do 160 mcg/ml w okresie od 0 do 4 godzin i zmniejszyły się do około 18 do 91 mcg/ml w okresie od 8 do 24 godzin. Pojedyncza dawka doustna 200 mg spowoduje około dwukrotnie większe stężenie trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki)) w moczu. Po podaniu doustnym, 50% do 60% trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki) tabletki) jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, z czego około 80% stanowi niezmetabolizowany trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki) tabletki) .
Ponieważ prawidłowa flora pochwy i kału jest źródłem większości patogenów wywołujących zakażenia dróg moczowych, istotne jest rozważenie dystrybucji trimetoprimu do tych miejsc. Stężenia trimetoprimu (trimetoprimu w postaci tabletek) w wydzielinach pochwy są konsekwentnie większe niż stężenia stwierdzane jednocześnie w surowicy, będąc zwykle 1,6 razy większe niż stężenia w jednocześnie uzyskanych próbkach surowicy. Wystarczająca ilość trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki) tabletki) jest wydalana z kałem, aby znacznie zmniejszyć lub wyeliminować z flory kałowej organizmy wrażliwe na trimetoprim.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki) tabletki) przechodzi również przez barierę łożyska i jest wydzielany do mleka ludzkiego.
Mikrobiologia
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) blokuje wytwarzanie kwasu tetrahydrofoliowego z kwasu dihydrofoliowego poprzez wiązanie się i odwracalne hamowanie wymaganego enzymu, reduktazy dihydrofolianowej. Wiązanie to jest znacznie silniejsze w przypadku enzymu bakteryjnego niż w przypadku odpowiedniego enzymu ssaków. W ten sposób trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) selektywnie zakłóca bakteryjną biosyntezę kwasów nukleinowych i białek.
W badaniach w rozcieńczeniach szklistych wykazano, że spektrum działania przeciwbakteryjnego trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) obejmuje powszechnie występujące patogeny dróg moczowych z wyjątkiem Pseudomonas aeruginosa.
Dominujące organizmy kałowe spoza rodziny Entero-bacteriaceae, Bacteroides spp. i Lactobacillusspp., nie są wrażliwe na stężenia trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) uzyskane przy zalecanym dawkowaniu.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) wykazuje aktywność wobec większości szczepów następujących drobnoustrojów, zarówno w warunkach in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych, zgodnie z opisem w punkcie WSKAZANIA I STOSOWANIE.
Drobnoustroje beztlenowe Gram-dodatnie
Staphylococcusspecies (szczepy koagulazoujemne, w tym S. saprophyticus)
Drobnoustroje beztlenowe Gram-ujemne
Gatunki Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metody badania wrażliwości
Techniki rozcieńczeń
Metody ilościowe są stosowane do określania minimalnych stężeń hamujących (MIC) środków przeciwdrobnoustrojowych. Te MIC zapewniają oszacowanie wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wartości MIC powinny być określane przy użyciu standardowej procedury. Procedury standaryzowane oparte są na metodzie rozcieńczeń1 (bulion lub agar) lub równoważnej ze standaryzowanymi stężeniami inokulum i standaryzowanymi stężeniami trimetoprimu (trimetoprimu (trimetoprimu tabletki) proszku. Wartości MIC należy interpretować zgodnie z następującymi kryteriami:
Do badania Enterobacteri-aceae i Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretacja |
| ≤ 8 | Wrażliwe (S) |
| ≥ 16 | Oporne (R) |
Raport „Podatny” wskazuje, że patogen prawdopodobnie zostanie zahamowany, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy we krwi osiągnie stężenie, które jest zazwyczaj osiągalne. Raport „Pośredni” wskazuje, że wynik powinien być uznany za niejednoznaczny i, jeżeli mikroorganizm nie jest w pełni wrażliwy na alternatywne, klinicznie wykonalne leki, test powinien być powtórzony. Kategoria ta sugeruje możliwe zastosowanie kliniczne w miejscach ciała, w których lek jest fizjologicznie skoncentrowany lub w sytuacjach, w których mogą być stosowane wysokie dawki leku. Kategoria ta zapewnia również strefę buforową, która zapobiega sytuacji, w której małe niekontrolowane czynniki techniczne powodują duże rozbieżności w interpretacji. Raport „Oporny” wskazuje, że nie jest prawdopodobne, aby patogen został zahamowany, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy we krwi osiągnie stężenie zwykle osiągalne; należy wybrać inną terapię. Standaryzowane procedury badania wrażliwości wymagają użycia laboratoryjnych mikroorganizmów kontrolnych w celu kontroli technicznych aspektów procedur laboratoryjnych. Standardowy trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) proszek powinien zapewniać następujące wartości MIC:
| Mikroorganizm | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4.0 |
| aBardzo zależne od medium. | |
Techniki dyfuzyjne
Metody ilościowe, które wymagają pomiaru średnic stref również zapewniają odtwarzalne oszacowania wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Jedna z takich znormalizowanych procedur2 wymaga użycia znormalizowanych stężeń inokulum. Procedura ta wykorzystuje krążki papierowe nasączone 5 mcg trimetoprimu do badania wrażliwości mikroorganizmów na trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletka) tabletka).
Raporty z laboratorium dostarczające wyniki standardowego jednodyskowego testu wrażliwości z użyciem krążka nasączonego 5 mcg trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) powinny być interpretowane zgodnie z następującymi kryteriami:
Do badania Enterobacteri-aceae i Staphylococcus spp.:
| Średnica strefy (mm) | Interpretacja |
| ≥ 16 | Wrażliwe (S) |
| 11-.15 | Intermediate (I) |
| ≤ 10 | Resistant (R) |
Interpretacja powinna być taka, jak podano powyżej dla wyników z zastosowaniem technik rozcieńczania. Interpretacja obejmuje korelację średnicy uzyskanej w teście dyskowym z MIC dla trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) .
Tak jak w przypadku standardowych technik rozcieńczania, metody dyfuzyjne wymagają użycia laboratoryjnych mikroorganizmów kontrolnych, które są wykorzystywane do kontroli technicznych aspektów procedur laboratoryjnych. W przypadku techniki dyfuzyjnej, dyskb 5 mcg trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletka) tabletka) powinien zapewnić następujące średnice stref w tych szczepach kontrolnych jakości badań laboratoryjnych.
| Mikroorganizm | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| Mikroorganizm | Średnica strefy (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton agar powinien być sprawdzany pod kątem nadmiernego poziomu tymidyny. Aby określić, czy podłoże Mueller-Hinton ma wystarczająco niski poziom tymidyny i tyminy, można zbadać Enterococcus faecalis (ATCC 29212 lub ATCC 33186) za pomocą krążków trimetoprimu (trimetoprim (trimetoprim tabletki) tabletki) /sulfametoksazolu. Strefa zahamowania ≥ 20 mm, która jest zasadniczo wolna od drobnych kolonii, wskazuje na wystarczająco niski poziom tymidyny i tyminy.
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Growth Aerobically. 3rd ed.; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Sixth Edition. Approved Standard NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.