Istnieje wiele fotouczulaczy do PDT. Dzielą się one na porfiryny, chloryny i barwniki. Przykłady obejmują kwas aminolewulinowy (ALA), ftalocyjaninę krzemową Pc 4, m-tetrahydroksyfenylochlorinę (mTHPC) i mono-L-aspartylochlorinę e6 (NPe6).
Fotosensybilizatory dostępne komercyjnie do użytku klinicznego obejmują Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview i Laserphyrin, z innymi w opracowaniu, np.np. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex i Azadipyrromethenes.
Główną różnicą pomiędzy fotouczulaczami są części komórki, na które są one skierowane. W przeciwieństwie do radioterapii, gdzie uszkodzenie jest dokonywane przez celowanie w DNA komórki, większość fotouczulaczy celuje w inne struktury komórkowe. Na przykład, mTHPC lokalizuje się w otoczce jądrowej. Z kolei ALA lokalizuje się w mitochondriach, a błękit metylenowy w lizosomach.
Cykliczne tetrapirolowe chromoforyEdit
Cykliczne tetrapirolowe cząsteczki są fluoroforami i fotouczulaczami. Cykliczne pochodne tetrapyrrolowe wykazują wrodzone podobieństwo do naturalnie występujących w żywej materii porfiryn.
PorfirynyEdit
Porfiryny to grupa naturalnie występujących i intensywnie barwiących związków, których nazwa pochodzi od greckiego słowa porphura, czyli purpura. Cząsteczki te pełnią ważne biologicznie role, w tym w transporcie tlenu i fotosyntezie oraz mają zastosowanie w dziedzinach od obrazowania fluorescencyjnego do medycyny. Porfiryny są cząsteczkami tetrapyrowymi, z sercem szkieletu w postaci heterocyklicznego makrocyklu, znanego jako porfina. Podstawowy szkielet porfiny składa się z czterech podjednostek pirolowych połączonych po przeciwnych stronach (pozycje α, oznaczone numerami 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 i 19) poprzez cztery mostki metynowe (CH) (5, 10, 15 i 20), znane jako atomy/pozycje mezowęgla. Powstały sprzężony makrocykl planarny może być podstawiony w pozycjach mezo- i/lub β (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 i 18): jeżeli mezo- i β-hydrogeny są podstawione atomami lub grupami niebędącymi atomami wodoru, powstałe związki są znane jako porfiryny.
Wewnętrzne dwa protony porfiryny wolnozasadowej mogą być usunięte przez silne zasady, takie jak alkoksydy, tworząc cząsteczkę dianionową; odwrotnie, wewnętrzne dwa nitrogeny piroleniny mogą być protonowane kwasami, takimi jak kwas trifluorooctowy, dając półprodukt dianionowy. Tetradentatowy gatunek anionowy może łatwo tworzyć kompleksy z większością metali.
Spektroskopia absorpcyjnaEdit
Wysoce sprzężony szkielet korfiryny wytwarza charakterystyczne widmo ultrafioletowo widzialne (UV-VIS). Widmo zazwyczaj składa się z intensywnego, wąskiego pasma absorpcji (ε > 200000 l mol-1 cm-1) przy około 400 nm, znanego jako pasmo Soreta lub pasmo B, po którym następują cztery dłuższe fale (450-700 nm), słabsze absorpcje (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfiryny wolnorodnikowe)) określane jako pasma Q.
Pasmo Soreta powstaje w wyniku silnego przejścia elektronowego ze stanu podstawowego do drugiego wzbudzonego stanu singletowego (S0 → S2); natomiast pasmo Q jest wynikiem słabego przejścia do pierwszego wzbudzonego stanu singletowego (S0 → S1). Rozpraszanie energii poprzez konwersję wewnętrzną (IC) jest tak szybkie, że fluorescencja jest obserwowana tylko w przypadku depopulacji pierwszego wzbudzonego stanu singletowego do niżej energetycznego stanu podstawowego (S1 → S0).
Idealne fotouczulaczeEdit
Kluczową cechą fotouczulacza jest zdolność do preferencyjnego gromadzenia się w chorej tkance i wywoływania pożądanego efektu biologicznego poprzez generowanie cytotoksycznych form. Kryteria szczególne:
- Silna absorpcja z wysokim współczynnikiem ekstynkcji w czerwonym/blisko podczerwonym obszarze widma elektromagnetycznego (600-850 nm) – umożliwia głębszą penetrację tkanek. (Tkanka jest znacznie bardziej przezroczysta przy dłuższych falach (~700-850 nm). Dłuższe fale pozwalają na głębszą penetrację światła i leczenie większych struktur).
- Odpowiednie właściwości fotofizyczne: wysoka wydajność kwantowa tworzenia trypletów (ΦT ≥ 0,5); wysoka wydajność kwantowa tlenu singletowego (ΦΔ ≥ 0,5); stosunkowo długi czas życia stanu trypletowego (τT, zakres μs); oraz wysoka energia stanu trypletowego (≥ 94 kJ mol-1). Osiągnięto wartości ΦT = 0,83 i ΦΔ = 0,65 (hematoporfiryna); ΦT = 0,83 i ΦΔ = 0,72 (etiopurpuryna); oraz ΦT = 0,96 i ΦΔ = 0,82 (etiopurpuryna cyny)
- Niska toksyczność w ciemności i pomijalna cytotoksyczność przy braku światła. (Fotouczulacz nie powinien być szkodliwy dla tkanki docelowej, dopóki nie zostanie zastosowana wiązka lecznicza.)
- Preferencyjna akumulacja w tkance chorej/docelowej w stosunku do tkanki zdrowej
- Szybkie usuwanie z organizmu po zabiegu
- Wysoka stabilność chemiczna: pojedyncze, dobrze scharakteryzowane związki, o znanym i stałym składzie
- Krótka i wysokowydajna droga syntetyczna (z łatwym przełożeniem na skale/reakcje wielogramowe)
- Prosta i stabilna formulacja
- Rozpuszczalne w mediach biologicznych, umożliwiające podawanie dożylne. W przeciwnym razie, hydrofilowy system dostarczania musi umożliwiać wydajny i skuteczny transport fotouczulacza do miejsca docelowego poprzez krwiobieg.
- Niskie fotobielenie, aby zapobiec degradacji fotouczulacza, tak aby mógł on nadal wytwarzać tlen singletowy
- Naturalna fluorescencja (wiele technik dozymetrii optycznej, takich jak spektroskopia fluorescencyjna, zależy od fluorescencji).
Pierwsza generacjaEdit
Wady związane z fotouczulaczami pierwszej generacji HpD i Photofrin (wrażliwość skóry i słaba absorpcja przy 630 nm) umożliwiły pewne zastosowanie terapeutyczne, ale znacznie ograniczyły zastosowanie do szerszego zakresu chorób. Fotouczulacze drugiej generacji były kluczowe dla rozwoju terapii fotodynamicznej.
Druga generacjaEdit
Kwas 5-aminolewulinowyEdit
Kwas 5-aminolewulinowy (ALA) jest prolekiem stosowanym w leczeniu i obrazowaniu wielu powierzchownych nowotworów i guzów. ALA jest kluczowym prekursorem w biosyntezie naturalnie występującej porfiryny, hemu.
Haem jest syntetyzowany w każdej komórce ciała wytwarzającej energię i jest kluczowym składnikiem strukturalnym hemoglobiny, mioglobiny i innych hemprotein. Bezpośrednim prekursorem hemu jest protoporfiryna IX (PPIX), skuteczny fotouczulacz. Sam hem nie jest fotouczulaczem, ze względu na koordynację jonu paramagnetycznego w centrum makrocyklu, co powoduje znaczne skrócenie czasów życia w stanie wzbudzonym.
Cząsteczka hemu jest syntetyzowana z glicyny i sukcynylo-koenzymu A (sukcynylo-CoA). Etap graniczny w szlaku biosyntezy jest kontrolowany przez mechanizm ścisłego (ujemnego) sprzężenia zwrotnego, w którym stężenie hemu reguluje produkcję ALA. Jednak to sprzężenie zwrotne może być ominięte przez sztuczne dodanie do komórek nadmiaru egzogennego ALA. W odpowiedzi komórki produkują PPIX (fotouczulacz) w tempie szybszym niż enzym ferrochelataza może go przekształcić w hem.
ALA, sprzedawany jako Levulan, okazał się obiecujący w terapii fotodynamicznej (nowotworów) poprzez podawanie dożylne i doustne, jak również poprzez podawanie miejscowe w leczeniu złośliwych i niezłośliwych schorzeń dermatologicznych, w tym łuszczycy, choroby Bowena i hirsutyzmu (badania kliniczne II/III fazy).
ALA gromadzi się szybciej w porównaniu z innymi podawanymi dożylnie substancjami uczulającymi. Typowe szczytowe poziomy akumulacji nowotworu po podaniu PPIX są zwykle osiągane w ciągu kilku godzin; inne (dożylne) leki fotouczulające mogą potrzebować do 96 godzin, aby osiągnąć szczytowe poziomy. ALA jest również szybciej wydalany z organizmu (∼ 24 godziny) niż inne leki fotouczulające, co minimalizuje skutki uboczne fotouczulenia.
Badano estryfikowane pochodne ALA o zwiększonej biodostępności. Metylowy ester ALA (Metvix) jest obecnie dostępny dla raka podstawnokomórkowego i innych zmian skórnych. Pochodne estru benzylowego (Benvix) i heksylowego (Hexvix) są stosowane w przypadku nowotworów przewodu pokarmowego oraz w diagnostyce raka pęcherza moczowego.
WerteporfinaEdit
Pochodna benzoporfiryny z monokwasem pierścienia A (BPD-MA) wprowadzona do obrotu pod nazwą Visudyne (Verteporfin, do wstrzykiwań) została zatwierdzona przez organy służby zdrowia w wielu jurysdykcjach, w tym przez amerykańską FDA, do leczenia mokrej postaci AMD począwszy od 1999 roku. Przeszedł również badania kliniczne III fazy (USA) w leczeniu skórnego nieczerniakowego raka skóry.
Chromofor BPD-MA ma przesunięte ku czerwieni i wzmocnione maksimum absorpcji na długiej fali przy około 690 nm. Penetracja tkanek przez światło o tej długości fali jest o 50% większa niż w przypadku Photofrinu (λmax. = 630 nm).
Verteporfin ma dalsze zalety w porównaniu z uczulaczem pierwszej generacji Photofrinem. Jest szybko wchłaniana przez guz (optymalny stosunek guz-normalna tkanka 30-150 minut po wstrzyknięciu dożylnym) i jest szybko usuwana z organizmu, minimalizując fotowrażliwość pacjenta (1-2 dni).
PurlytinEdit
Fotosensybilizator chlorowy cyny etiopurpuryn jest sprzedawany jako Purlytin. Purlytin został poddany badaniom klinicznym II fazy w odniesieniu do skórnego przerzutowego raka piersi i mięsaka Kaposiego u pacjentów z AIDS (zespół nabytego niedoboru odporności). Purlytyna była z powodzeniem stosowana w leczeniu nienowotworowych stanów łuszczycy i restenozy.
Chloryny różnią się od macierzystych porfiryn zredukowanym egzocyklicznym wiązaniem podwójnym, zmniejszającym symetrię sprzężonego makrocyklu. Prowadzi to do zwiększenia absorpcji w długofalowej części widzialnego obszaru widma elektromagnetycznego (650-680 nm). Purlytyna jest purpuryną; produktem degradacji chlorofilu.
Purlytyna posiada atom cyny schelatowany w jej centralnej jamie, który powoduje przesunięcie ku czerwieni o około 20-30 nm (w odniesieniu do fotofryny i niemetalizowanej etiopurpuryny, λmax.SnEt2 = 650 nm). Zgłoszono, że purlytyna lokalizuje się w skórze i wywołuje fotoreakcję 7-14 dni po podaniu.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroksyfenylo)chloryna (mTHPC) znajduje się w badaniach klinicznych dotyczących nowotworów głowy i szyi pod nazwą handlową Foscan. Jest również badana w badaniach klinicznych w przypadku raka żołądka i trzustki, hiperplazji, sterylizacji pól po operacjach nowotworowych oraz w zwalczaniu bakterii opornych na antybiotyki.
Foscan ma wydajność kwantową tlenu singletowego porównywalną z innymi fotouczulaczami chlorowymi, ale niższe dawki leku i światła (około 100 razy bardziej fotoaktywny niż Photofrin).
Foscan może uczynić pacjentów światłoczułymi do 20 dni po początkowym naświetlaniu.
LutexEdit
Teksafiryna lutetowa, sprzedawana pod nazwami handlowymi Lutex i Lutrin, jest dużą cząsteczką podobną do porfiryny. Teksafiryny są rozszerzonymi porfirynami, które mają rdzeń penta-aza. Oferuje ona silną absorpcję w regionie 730-770 nm. W tym zakresie przejrzystość tkanek jest optymalna. W rezultacie, PDT oparta na Luteksie może być (potencjalnie) przeprowadzana bardziej efektywnie na większych głębokościach i na większych guzach.
Luteks został wprowadzony do II fazy badań klinicznych w celu oceny przeciwko rakowi piersi i czerniakom złośliwym.
Pochodna Luteksu, Antrin, została poddana I fazie badań klinicznych w celu zapobiegania restenozie naczyń po angioplastyce serca poprzez fotoinaktywację komórek piankowatych, które gromadzą się w blaszkach miażdżycowych. Druga pochodna lutexu, Optrin, jest w fazie I badań klinicznych dotyczących AMD.
Teksafiryny mają również potencjał jako leki promieniochronne (Xcytrin) i chemosensybilizatory. Xcytrin, teksafiryna gadolinowa (motexafin gadolinium), została oceniona w badaniach klinicznych III fazy przeciwko przerzutom do mózgu oraz w badaniach klinicznych I fazy dotyczących pierwotnych guzów mózgu.
ATMPnEdit
9-acetoksy-2,7,12,17-tetrakis-(β-metoksyetylo)-porficen był oceniany jako środek do zastosowań dermatologicznych przeciwko łuszczycy zwykłej i powierzchownemu nieczerniakowemu rakowi skóry.
Ftalocyjanina cynkuEdit
Liposomalna postać ftalocyjaniny cynku (CGP55847) została poddana badaniom klinicznym (faza I/II, Szwajcaria) przeciwko rakom płaskonabłonkowym górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ftalocyjaniny (PCs) są spokrewnione z porfirynami tetra-aza. Zamiast czterech mostkujących atomów węgla w pozycjach mezo, jak w przypadku porfiryn, PC posiadają cztery atomy azotu łączące podjednostki pirolowe. PC mają również rozszerzoną drogę koniugacji: pierścień benzenowy jest połączony z pozycjami β każdej z czterech podjednostek pirolowych. Pierścienie te wzmacniają absorpcję chromoforu przy dłuższych falach (w porównaniu z porfirynami). Pasmo absorpcji PC jest prawie o dwa rzędy wielkości silniejsze niż najwyższe pasmo Q hematoporfiryny. Te korzystne cechy, wraz z możliwością selektywnej funkcjonalizacji ich struktury obwodowej, czynią z PC korzystnych kandydatów na fotouczulacze.
Sulfonowana pochodna glinu PC (Photosense) weszła do badań klinicznych (Rosja) przeciwko nowotworom złośliwym skóry, piersi i płuc oraz nowotworom przewodu pokarmowego. Sulfonowanie znacznie zwiększa rozpuszczalność PC w rozpuszczalnikach polarnych, w tym w wodzie, co pozwala uniknąć konieczności stosowania alternatywnych nośników.
PC4 jest kompleksem krzemowym badanym pod kątem sterylizacji składników krwi przeciwko ludzkim nowotworom okrężnicy, piersi i jajnika oraz przeciwko glejakowi.
Wadą wielu metalo-PC jest ich tendencja do agregacji w buforze wodnym (pH 7,4), co powoduje spadek lub całkowitą utratę ich aktywności fotochemicznej. Zachowanie to można zminimalizować w obecności detergentów.
Metalowane kationowe porfirazyny (PZ), w tym PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ i GaPZ+, zostały przebadane in vitro na komórkach V-79 (fibroblast płuc chomika chińskiego). Te fotouczulacze wykazują znaczną toksyczność w ciemności.
NaftalocyjaninyEdit
Naftalocyjaniny (NCs) są rozszerzoną pochodną PC. Posiadają dodatkowy pierścień benzenowy dołączony do każdej podjednostki izoindolowej na obwodzie struktury PC. Dzięki temu NC silnie absorbują przy jeszcze większej długości fali (ok. 740-780 nm) niż PC (670-780 nm). Ta absorpcja w obszarze bliskiej podczerwieni czyni z NC kandydatów do silnie pigmentowanych guzów, w tym czerniaków, które mają znaczne problemy z absorpcją światła widzialnego.
Jednakże problemy związane z fotouczulaczami NC obejmują mniejszą stabilność, ponieważ rozkładają się one w obecności światła i tlenu. Metalo-NC, które nie posiadają ligandów osiowych, mają tendencję do tworzenia agregatów H w roztworze. Agregaty te są fotoaktywne, przez co obniżają skuteczność fotodynamiczną NCs.
Naftalocyjanina krzemu przyłączona do kopolimeru PEG-PCL (poli(glikol etylenowy)-blok-poli(ε-kaprolakton)) gromadzi się selektywnie w komórkach nowotworowych i osiąga maksymalne stężenie po około jednym dniu. Związek ten zapewnia obrazowanie fluorescencji w bliskiej podczerwieni (NIR) w czasie rzeczywistym ze współczynnikiem ekstynkcji 2,8 × 105 M-1 cm-1 oraz fototerapię kombinatoryczną z podwójnym mechanizmem fototermicznym i fotodynamicznym, która może być odpowiednia dla guzów opornych na adriamycynę. Cząsteczki miały hydrodynamiczny rozmiar 37,66 ± 0,26 nm (wskaźnik polidyspersyjności = 0,06) i ładunek powierzchniowy -2,76 ± 1,83 mV.
Grupy funkcyjneEdit
Zmiana peryferyjnej funkcjonalności chromoforów typu porfirynowego może wpływać na aktywność fotodynamiczną.
Diamino platynowe porfiryny wykazują wysoką aktywność przeciwnowotworową, demonstrując połączony efekt cytotoksyczności kompleksu platyny i aktywności fotodynamicznej gatunków porfiryn.
Badano dodatnio naładowane pochodne PC. Uważa się, że gatunki kationowe selektywnie lokalizują się w mitochondriach.
Badano kationowe pochodne cynku i miedzi. Dodatnio naładowany kompleks cynku z PC jest mniej aktywny fotodynamicznie niż jego neutralny odpowiednik in vitro wobec komórek V-79.
Rozpuszczalne w wodzie kationowe porfiryny posiadające grupy funkcyjne nitrofenylu, aminofenylu, hydroksyfenylu i/lub pirydynylu wykazują różną cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych in vitro, w zależności od rodzaju jonu metalu (Mn, Fe, Zn, Ni) oraz od liczby i rodzaju grup funkcyjnych. Pochodna pirydiniumylowa manganu wykazała najwyższą aktywność fotodynamiczną, podczas gdy analog niklu jest fotoinaktywny.
Inny kompleks metaloporfiryny, chelat żelaza, jest bardziej fotoaktywny (wobec HIV i simian immunodeficiency virus w komórkach MT-4) niż kompleksy manganu; pochodna cynku jest fotoinaktywna.
Hydrofilowe sulfonowane związki porfiryn i PC (AlPorphyrin i AlPC) badano pod kątem aktywności fotodynamicznej. Analogi disulfonowane (z przylegającymi podstawionymi grupami sulfonowanymi) wykazywały większą aktywność fotodynamiczną niż ich odpowiedniki di-(symetryczne), mono-, tri- i tetra-sulfonowane; aktywność przeciwnowotworowa wzrastała wraz ze wzrostem stopnia sulfonowania.
Trzecia generacjaEdit
Wielu fotouczulaczy jest słabo rozpuszczalnych w środowisku wodnym, szczególnie w fizjologicznym pH, co ogranicza ich zastosowanie.
Alternatywne strategie dostarczania obejmują stosowanie emulsji typu olej w wodzie (o/w) do nośników takich jak liposomy i nanocząstki. Chociaż systemy te mogą zwiększyć efekty terapeutyczne, system nośnika może nieumyślnie zmniejszyć „obserwowaną” wydajność kwantową tlenu singletowego (ΦΔ): tlen singletowy generowany przez fotouczulacz musi dyfundować poza system nośnika; a ponieważ uważa się, że tlen singletowy ma wąski promień działania, może nie dotrzeć do komórek docelowych. Nośnik może ograniczać absorpcję światła, zmniejszając wydajność tlenu singletowego.
Inną alternatywą, która nie wykazuje problemu rozpraszania, jest zastosowanie cząsteczek. Strategie obejmują bezpośrednie przyłączanie fotouczulaczy do biologicznie aktywnych cząsteczek, takich jak przeciwciała.
MetalationEdit
Różne metale tworzą kompleksy z makrocyklami fotouczulającymi. Wiele fotouczulaczy drugiej generacji zawiera chelatowany centralny jon metalu. Głównymi kandydatami są metale przejściowe, choć zsyntetyzowano również fotouczulacze skoordynowane z metalami grupy 13 (Al, AlPcS4) i grupy 14 (Si, SiNC i Sn, SnEt2).
Jon metalu nie nadaje kompleksowi zdecydowanej fotoaktywności. Kompleksy miedzi (II), kobaltu (II), żelaza (II) i cynku (II) z Hp są fotoaktywne w przeciwieństwie do porfiryn bez metalu. Jednakże fotouczulacze texaphyrin i PC nie zawierają metali; tylko metalokompleksy wykazały wydajne fotouczulanie.
Centralny jon metalu, związany przez szereg fotouczulaczy, silnie wpływa na właściwości fotofizyczne fotouczulacza. Chelatowanie metali paramagnetycznych do chromoforu PC wydaje się skracać czas życia trypletu (do zakresu nanosekund), generując zmiany w wydajności kwantowej trypletu i czasie życia fotowzbudzonego stanu trypletowego.
Niektóre metale ciężkie są znane z tego, że zwiększają krzyżowanie międzysystemowe (ISC). Ogólnie rzecz biorąc, metale diamagnetyczne promują ISC i mają długi czas życia trypletu. W przeciwieństwie do nich, gatunki paramagnetyczne dezaktywują stany wzbudzone, zmniejszając czas życia stanu wzbudzonego i zapobiegając reakcjom fotochemicznym. Jednakże, do wyjątków od tego uogólnienia należy oktaetylobenzochloryna miedzi.
Wiele metalizowanych paramagnetycznych gatunków teksafiryn wykazuje czasy życia stanów potrójnych w zakresie nanosekund. Wyniki te są odzwierciedlone w metalizowanych PC. PC metalizowane jonami diamagnetycznymi, takimi jak Zn2+, Al3+ i Ga3+, generalnie dają fotouczulacze o pożądanych wydajnościach kwantowych i czasach życia (ΦT 0.56, 0.50 i 0.34 oraz τT 187, 126 i 35 μs, odpowiednio). Fotouczulacz ZnPcS4 ma wydajność kwantową tlenu singletowego równą 0,70; prawie dwukrotnie większą niż większość innych mPC (ΦΔ co najmniej 0,40).
Rozszerzone metaloporfirynyEdit
Rozszerzone porfiryny mają większą centralną jamę wiążącą, zwiększając zakres potencjalnych metali.
Diamagnetyczne metalo-texaphyrins wykazały właściwości fotofizyczne; wysoka tripletowa wydajność kwantowa i wydajne generowanie tlenu singletowego. W szczególności, pochodne cynku i kadmu wykazują tripletowe wydajności kwantowe bliskie jedności. W przeciwieństwie do nich, paramagnetyczne metaloteksafiryny, Mn-Tex, Sm-Tex i Eu-Tex, mają niewykrywalne tripletowe wydajności kwantowe. Zachowanie to jest równoległe z tym obserwowanym dla odpowiednich metaloporfiryn.
Pochodna kadmu-texaphyrin wykazała in vitro aktywność fotodynamiczną wobec ludzkich komórek białaczki oraz bakterii Gram dodatnich (Staphylococcus) i Gram ujemnych (Escherichia coli). Chociaż dalsze badania z tym fotouczulaczem były ograniczone ze względu na toksyczność skompleksowanego jonu kadmu.
Sekoporfirazyna metalizowana cynkiem ma wysoką wydajność kwantową tlenu singletowego (ΦΔ 0,74). Ten rozszerzony porfirynopodobny fotouczulacz wykazał najlepszą zdolność fotouczulania tlenu singletowego spośród wszystkich zgłoszonych seco-porfirazyn. Zsyntetyzowano pochodne platyny i palladu z wydajnością kwantową tlenu singletowego wynoszącą odpowiednio 0,59 i 0,54.
Metallochlorins/bacteriochlorinsEdit
Purpuryny cyny (IV) są bardziej aktywne w porównaniu z analogicznymi purpurynami cynku (II) wobec ludzkich nowotworów.
Sulfonowane pochodne benzochloryny wykazały zmniejszoną odpowiedź fototerapeutyczną wobec komórek białaczki mysiej L1210 in vitro i przeszczepionego raka urotelialnego u szczurów, podczas gdy metalizowane benzochloryny cyny (IV) wykazywały zwiększony efekt fotodynamiczny w tym samym modelu nowotworu.
Oktaetylobenzochloryna miedzi wykazywała większą fotoaktywność wobec komórek białaczkowych in vitro i w modelu guza pęcherza moczowego u szczurów. Może to wynikać z interakcji pomiędzy kationową grupą iminową a biomolekułami. Takie interakcje mogą umożliwiać reakcje przeniesienia elektronu poprzez krótkotrwały wzbudzony stan singletowy i prowadzić do powstawania rodników i jonów rodnikowych. Pochodna bez miedzi wykazywała odpowiedź nowotworową z krótkimi odstępami czasu pomiędzy podaniem leku a aktywnością fotodynamiczną. Zwiększoną aktywność in vivo obserwowano w przypadku analogu cynkowo-benzochlorowego.
Metalo-ftalocyjaninyEdit
Właściwości PCs są silnie uzależnione od centralnego jonu metalu. Koordynacja jonów metali przejściowych daje metalokompleksy z krótkimi czasami życia trypletu (zakres nanosekund), co skutkuje różnymi wydajnościami kwantowymi trypletu i czasami życia (w odniesieniu do niemetalicznych analogów). Metale diamagnetyczne, takie jak cynk, glin i gal, generują metaloftalocyjaniny (MPC) o wysokiej tripletowej wydajności kwantowej (ΦT ≥ 0.4) i krótkich czasach życia (ZnPCS4 τT = 490 Fs i AlPcS4 τT = 400 Fs) oraz wysokiej wydajności kwantowej tlenu singletowego (ΦΔ ≥ 0.7). W rezultacie, ZnPc i AlPc zostały ocenione jako fotouczulacze drugiej generacji aktywne wobec niektórych nowotworów.
Metallo-naphthocyaninesulfobenzo-porphyrazines (M-NSBP)Edit
Aluminium (Al3+) zostało z powodzeniem skoordynowane z M-NSBP. Otrzymany kompleks wykazał aktywność fotodynamiczną wobec nowotworu EMT-6 u myszy Balb/c (disulfonowany analog wykazał większą fotoaktywność niż monopochodna).
Metallo-naphthalocyaninesEdit
Prace z cynkiem NC z różnymi podstawnikami amidowymi wykazały, że najlepszą odpowiedź fototerapeutyczną (rak płuc Lewisa u myszy) z analogiem tetrabenzamido. Kompleksy krzemowych (IV) NC z dwoma ligandami osiowymi w oczekiwaniu na ligandy minimalizujące agregację. Dysubstytuowane analogi jako potencjalne środki fotodynamiczne (siloksanowy NC podstawiony dwoma ligandami metoksyetylenoglikolowymi) są skutecznym fotouczulaczem wobec raka płuc Lewisa u myszy. SiNC2 jest skuteczny wobec komórek mięsaka włóknistego MS-2 myszy Balb/c. Siloksanowe NC mogą być skutecznymi fotouczulaczami przeciwko nowotworom EMT-6 u myszy Balb/c. Zdolność pochodnych metalo-NC (AlNc) do generowania tlenu singletowego jest słabsza niż analogicznych (sulfonowanych) metalo-PC (AlPC); podobno o 1,6-3 rzędy wielkości mniejsza.
W układach porfirynowych jon cynku (Zn2+) wydaje się hamować aktywność fotodynamiczną związku. Natomiast w wyższych/rozszerzonych π-systemach, barwniki schelatowane cynkiem tworzą kompleksy z dobrymi do wysokich wynikami.
W rozległych badaniach metalizowanych teksafiryn skoncentrowanych na jonach metali lantanowców (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm i Yb stwierdzono, że gdy diamagnetyczny Lu (III) został skompleksowany do teksafiryny, powstał skuteczny fotouczulacz (Lutex). Jednakże użycie paramagnetycznego jonu Gd (III) jako metalu Lu, nie wykazało żadnej aktywności fotodynamicznej. Badania wykazały korelację pomiędzy czasami życia stanów wzbudzonych-singletowych i trypletowych oraz szybkością ISC diamagnetycznych kompleksów teksafiryny, Y(III), In (III) i Lu (III) a liczbą atomową kationu.
Paramagnetyczne metalo-texaphyrins wykazywały szybką ISC. Czasy życia trypletów były silnie uzależnione od wyboru jonu metalu. Jony diamagnetyczne (Y, In i Lu) wykazywały trypletowe czasy życia wynoszące odpowiednio 187, 126 i 35 μs. Porównywalne czasy życia dla gatunków paramagnetycznych (Eu-Tex 6.98 μs, Gd-Tex 1.11, Tb-Tex < 0.2, Dy-Tex 0.44 × 10-3, Ho-Tex 0.85 × 10-3, Er-Tex 0.76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 i Yb-Tex 0.46) were obtained.
Three measured paramagnetic complexes measured significantly lower than the diamagnetic metallo-texaphyrins.
Ogólnie, wydajność kwantowa tlenu singletowego ściśle podążała za wydajnością kwantową tripletu.
Różne diamagnetyczne i paramagnetyczne texaphyrins badane mają niezależne zachowanie fotofizyczne w odniesieniu do magnetyzmu kompleksu. Kompleksy diamagnetyczne charakteryzowały się stosunkowo wysoką wydajnością kwantową fluorescencji, czasami życia stanów wzbudzonych-singlet i triplet oraz wydajnością kwantową tlenu singletowego; w wyraźnym przeciwieństwie do gatunków paramagnetycznych.
Diamentagnetyczne gatunki o ładunku +2 wykazywały bezpośrednią zależność pomiędzy wydajnością kwantową fluorescencji, czasami życia stanów wzbudzonych, szybkością ISC i liczbą atomową jonu metalu. Największą szybkość diamagnetycznego ISC zaobserwowano dla Lu-Tex; wynik ten przypisano efektowi ciężkiego atomu. Efekt ciężkiego atomu miał również wpływ na wydajność kwantową i czasy życia trypletów Y-Tex, In-Tex i Lu-Tex. Wydajność kwantowa tripletów i czasy życia malały wraz ze wzrostem liczby atomowej. Wydajność kwantowa tlenu singletowego korelowała z tą obserwacją.
Właściwości fotofizyczne wykazywane przez gatunki paramagnetyczne były bardziej złożone. Obserwowane dane / zachowanie nie było skorelowane z liczbą niesparowanych elektronów znajdujących się na jonie metalu. Na przykład:
- Szybkość ISC i czasy życia fluorescencji stopniowo malały wraz ze wzrostem liczby atomowej.
- Chromofory Gd-Tex i Tb-Tex wykazywały (pomimo większej liczby niesparowanych elektronów) wolniejszą szybkość ISC i dłuższe czasy życia niż Ho-Tex czy Dy-Tex.
Aby osiągnąć selektywne niszczenie komórek docelowych, przy jednoczesnej ochronie normalnych tkanek, fotouczulacz może być stosowany lokalnie do obszaru docelowego lub cele mogą być lokalnie oświetlane. Choroby skóry, w tym trądzik, łuszczyca, a także nowotwory skóry, mogą być leczone miejscowo i miejscowo naświetlane. W przypadku tkanek wewnętrznych i nowotworów, fotouczulacze podawane dożylnie można naświetlać za pomocą endoskopów i cewników światłowodowych.
Fotouczulacze mogą być ukierunkowane na gatunki wirusów i drobnoustrojów, w tym HIV i MRSA. Stosując PDT, patogeny obecne w próbkach krwi i szpiku kostnego mogą być odkażone przed dalszym wykorzystaniem próbek do transfuzji lub przeszczepów. PDT może również wyeliminować wiele różnych patogenów skóry i jamy ustnej. Biorąc pod uwagę, jak poważne stały się obecnie patogeny odporne na leki, prowadzi się coraz więcej badań nad PDT jako nową terapią przeciwbakteryjną.
.