Tłumienie apetytu i spożywania pokarmów przez metylofenidat: the moderating effects of gender and weight status in healthy adults

Abstract

Kobiety zazwyczaj wykazują większe reakcje behawioralne na leki stymulujące niż mężczyźni, w tym utratę apetytu; co widać na przykład u osób stosujących metylofenidat (MP) terapeutycznie w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Jest to istotna kwestia ze względu na silny związek między ADHD a otyłością. W próbie (n=132) mężczyzn i kobiet o normalnej wadze (BMI <25) i otyłych (BMI >30) ocenialiśmy apetyt, zachcianki i spożycie przekąsek w odpowiedzi na MP (0,5 mg/kg) i placebo. Wyniki wykazały znaczącą trójstronną interakcję dla trzech zmiennych zależnych – reakcje związane z jedzeniem zmniejszały się we wszystkich grupach od placebo do MP, z wyjątkiem otyłych mężczyzn, którzy nie wykazywali żadnych spadków w odpowiedzi na wyzwanie MP. Dane te pokazują po raz pierwszy istnienie różnic płciowych w odpowiedzi apetytu na MP, i są istotne dla znalezienia dopaminowej ścieżki do nowych leków odchudzających, które byłyby wykorzystywane inaczej u samców niż u samic.

Wprowadzenie

Próby identyfikacji neurobiologicznych zagrożeń dla nadużywania narkotyków znalazły stosunkowo spójne różnice między płciami w behawioralnej odpowiedzi na stymulanty psychomotoryczne. Na przykład, w porównaniu z samcami szczurów, samice wykazują wyższą nadaktywność wywołaną metylofenidatem (MP) (Wooters i in.2006), większą reakcję na wzmocnienie w przypadku kokainy i amfetaminy (Becker i in.2001) oraz silniejszą reaktywację poszukiwania kannabinoidów po podaniu narkotyku lub wskazówki (Fattore i in.2010). Ustalenia, że samice szczurów wykazują większą reakcję na amfetaminę w fazie rui ich cyklu (Becker i in.2001) oraz że usunięcie jajników osłabia ich stymulowane kokainą zachowania lokomotoryczne (Johnson i in.2010), sugerują, że estrogen pośredniczy w tych behawioralnych różnicach płciowych. Taka interpretacja jest zgodna z dowodami na to, że estrogeny hamują neurony GABA w striatum i accumbens, a tym samym zwiększają mezolimbiczne funkcje dopaminergiczne u samic (Becker, 1999). Ponadto, samice szczurów wykazują wyższy poziom aktywności transportera dopaminy (DAT), pęcherzykowego transportera monoamin 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008) oraz zwiększoną nigrostriatalną neurotransmisję dopaminy w odpowiedzi na leki dopaminergiczne w porównaniu do ich męskich odpowiedników (Walker et al.2006).

W warunkach ludzkich istnieją również pewne dowody na różnice płciowe w funkcjonowaniu dopaminy i we wrażliwości na leki psychostymulujące – chociaż dane są skąpe, a czasami pośrednie lub skompromitowane. Na przykład w jednym z ostatnich badań stwierdzono, że niskie dawki d-amfetaminy działały wzmacniająco u kobiet, ale nie u mężczyzn, natomiast przy wysokich dawkach występował odwrotny wzorzec wzmocnienia (Vansickel i in. 2010). Niektóre badania kliniczne wykazały, że kobiety mają tendencję do szybszego przechodzenia od używania narkotyków do ich nadużywania (Giffin i in.1989), są bardziej wrażliwe na subiektywne skutki działania kokainy i zgłaszają silniejszy głód narkotykowy (Elman i in.2001). Wykazują one również mniejszą zapadalność na chorobę Parkinsona niż mężczyźni, ponieważ uważa się, że estrogeny wywierają u kobiet działanie neuroprotekcyjne (Shulman & Bhat, 2006).

Jedną z najczęstszych reakcji behawioralnych na leki pobudzające jest zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu z towarzyszącą utratą masy ciała, co zaobserwowano u osób stosujących leki pobudzające w celach terapeutycznych – na przykład w przypadku zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) – oraz w kontrolowanych badaniach laboratoryjnych z udziałem zdrowych osób dorosłych (Goldfield i in.2007). Odkrycie to ma znaczenie kliniczne, ponieważ „utrata apetytu” jest częstym skutkiem ubocznym utrudniającym osiągnięcie potencjalnych korzyści ze stosowania leków stymulujących ADHD (Karabekiroglu i wsp. 2008). Jest to również istotna kwestia ze względu na silne powiązania między ADHD i otyłością (Davis, 2010) oraz dowody na to, że leki pobudzające są skutecznym leczeniem trudnej do opanowania otyłości u osób z objawami ADHD (Levy i wsp. 2009).

Do tej pory żadne badania nie badały różnic między płciami w wywołanym przez leki pobudzające tłumieniu apetytu. W obecnym badaniu ocenialiśmy moderujący wpływ płci i statusu wagowego (normalna waga vs. otyłość) na apetyt, zachcianki i spożycie pokarmu w kontrolowanym badaniu laboratoryjnym po podaniu MP (0,5 mg/kg) i placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w układzie krzyżowym. Przewidywaliśmy, że kobiety doświadczą większego spadku oceny apetytu, głodu i spożycia pokarmu niż mężczyźni w odpowiedzi na MP. Nie ma wcześniejszych dowodów sugerujących, że efekt ten będzie inny u uczestników z normalną wagą w porównaniu do uczestników otyłych.

Metody

Uczestnicy

W badaniu wzięło udział stu trzydziestu dwóch dorosłych w wieku od 24 do 45 lat (97 kobiet, 35 mężczyzn). Uczestnicy posługiwali się biegle językiem angielskim i mieszkali w Ameryce Północnej przez co najmniej 5 lat przed zapisaniem się do badania. Wszystkie uczestniczki były w okresie przedmenopauzalnym, co stwierdzono na podstawie regularnych cykli miesiączkowych, i nie były w ciąży w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Kryteria wykluczenia obejmowały aktualną diagnozę (lub historię) jakiegokolwiek zaburzenia z osi I, z wyjątkiem depresji jednobiegunowej, w tym nadużywania substancji, alkoholizmu i ADHD, zgodnie z ustaleniami Strukturalnego Wywiadu Klinicznego dla Podręcznika Diagnostyki i Statystyki – IV (APA, 2000)†, lub jakiejkolwiek poważnej choroby medycznej/fizycznej, takiej jak rak, choroba serca lub paraliż. Uczestnicy byli również wolni od wszelkich leków przeciwwskazanych do stosowania MP. Tylko u jednego uczestnika zdiagnozowano obecnie duże zaburzenie depresyjne. Czterdzieści cztery procent badanych miało prawidłową masę ciała (40 kobiet, 17 mężczyzn), podczas gdy pozostali (57 kobiet, 18 mężczyzn) byli otyli (BMI >30). Grupa otyła była istotnie (p=0,001) starsza (34,3±6,5 roku) niż grupa z prawidłową masą ciała (30,7±5,3 roku). Nie stwierdzono natomiast różnic między płciami ani istotnej interakcji płeć-grupa. W odniesieniu do wskaźnika masy ciała (BMI) również nie stwierdzono istotnego wpływu płci ani interakcji płeć-grupa. Wreszcie, 19% próby było palaczami papierosów, ale proporcje te nie różniły się w zależności od płci i grupy (χ2=0,91, p=0,340).

Procedura

W pierwszym dniu badania uzyskano świadomą zgodę i informacje demograficzne oraz zmierzono wzrost, wagę i ciśnienie krwi. W ramach przygotowań do wyzwania żywieniowego, badanych poproszono o wskazanie „ulubionej przekąski” z zastrzeżeniem, że nie musi być ona gotowana (jak frytki) lub przechowywana w stanie zamrożonym (jak lody). Jeśli osoba badana najpierw wskazała „zdrową” opcję, taką jak jabłko, ankieter dociekał dalej, aż osoba badana wybrała konwencjonalną słodką lub słoną przekąskę. Najczęstszymi wyborami były batoniki czekoladowe, chipsy ziemniaczane i ciasteczka.

Dla każdego uczestnika, dwie sesje testowe z wyzwaniem narkotykowym były zaplanowane o tej samej porze dnia i w tym samym dniu tygodnia, oddzielone od siebie o 1 tk, i o 2 h trwania. Badanych poinstruowano, aby zjedli normalny posiłek na 2 h przed umówionym terminem oraz aby powstrzymali się od picia napojów z kofeiną lub palenia papierosów w tych dwóch dniach testowych. Po przybyciu do laboratorium potwierdzano przestrzeganie ograniczeń dietetycznych. Żaden z uczestników nie musiał być przesunięty na inny termin z powodu nieprzestrzegania zaleceń. Następnie dokonano pomiaru ciśnienia krwi i połknięto kapsułkę. Ponieważ szczytowe wchłanianie MP trwa ∼ 1 h, po połknięciu kapsułki badanych usadzono wygodnie w cichym pomieszczeniu i zapewniono im lekkie materiały do czytania. Siedemdziesiąt pięć minut po podaniu kapsułki uczestnikom prezentowano przekąskę i mierzono następujące zmienne.

Wszystkie procedury przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską.

Oceny apetytu

Uczestnicy otrzymali od eksperymentatora swoją „ulubioną przekąskę” i zostali poproszeni o udzielenie ustnych odpowiedzi na następujące pytania w skali od 1 do 10 (1=”wcale”, 10=”bardzo”). Zachęcano ich również, aby spróbowali odpowiedzieć na każde pytanie bez obaw o kalorie lub to, czy normalnie zjedliby takie przekąski o tej porze dnia.Oceny dla trzech pytań zostały zsumowane dla dnia placebo i dnia leku, aby uzyskać całkowity wynik apetytu dla każdej sesji.

1. Jak bardzo głodny czujesz się na widok swojej ulubionej przekąski?

2. Jak bardzo chciałbyś zjeść trochę tej przekąski – nawet tylko małą porcję? (w tym momencie uczestnik był proszony o zjedzenie kawałka przekąski)

3. Teraz, kiedy już spróbował(a) Pan(i) swojej ulubionej przekąski, jak silne jest Pana(i) pragnienie zjedzenia jej więcej?

Napędy żywieniowe

Piętnastopoziomowa wersja stanowa Ogólnego Kwestionariusza Zachcianek Żywieniowych (Cepeda-Benito i in.2000) została wykorzystana do oceny sytuacyjnych zachcianek żywieniowych spersonalizowanych dla każdego uczestnika w odniesieniu do konkretnej przekąski. Skala ta została zwalidowana w heterogenicznej próbie pacjentów z zaburzeniami odżywiania (Moreno i in.2008) oraz przy użyciu wskaźników deprywacji pokarmowej i sytości (Nijs i in.2007). W obecnym badaniu współczynniki α dla dnia placebo i dnia przyjmowania leku wynosiły odpowiednio 0,93 i 0,94.

Zużycie przekąski

Po udzieleniu odpowiedzi na pytania dotyczące apetytu i wypełnieniu kwestionariusza głodu, uczestnikom powiedziano, że mogą zjeść tyle przekąski, ile chcą. Na koniec 2-h sesji testowej przekąska została ponownie zważona. Przekąska była ważona z dokładnością do jednego grama na początku i na końcu każdej sesji testowej. Dla każdej osoby przekąska była identyczna w dniu przyjmowania placebo i w dniu przyjmowania leku. Spożycie określono ilościowo poprzez odjęcie wagi z końca sesji od wagi całej przekąski, a następnie przeliczenie różnicy na procent wagi początkowej. Dlatego możliwe wartości wahają się od 0, gdy nic nie zostało zjedzone, do 100%, gdy cała przekąska została skonsumowana.

Wyniki

Ponieważ uczestnicy wybierali różne rodzaje przekąsek, najpierw przeprowadziliśmy analizę wariancji (ANOVA) 2 (płeć)×2 (status wagowy), aby ocenić różnice grupowe w wadze przekąsek przed konsumpcją. Nie stwierdzono istotnych efektów głównych ani istotnej interakcji, wskazujących na równoważność wagi przekąsek w czterech grupach eksperymentalnych.

Oddzielne analizy wariancji (ANOVA) typu powtarzanych działań przeprowadzono dla trzech zmiennych zależnych związanych z jedzeniem, przy czym płeć i waga były czynnikami międzyobiektowymi, a dzień (placebo vs. lek) czynnikami wewnątrzobiektowymi. (placebo vs. lek) jako czynnik wewnątrzprzedmiotowy (ryc. 1).

Oceny apetytu

Trójstronna interakcja była statystycznie istotna (p=0,010). Analizy post-hoc nie wykazały różnicy między płciami ani interakcji między płcią a dniem w grupie z prawidłową masą ciała. Stwierdzono natomiast istotny efekt dnia (p=0,017) wskazujący na spadek spożycia od placebo do leku. Natomiast w grupie osób otyłych wystąpiła wysoce istotna (p<0,007) interakcja płeć×dzień, która wskazywała na wysoce istotny (p<0,0001) spadek spożycia u kobiet od placebo do leku, ale brak różnicy między tymi dwoma warunkami u mężczyzn.

Napady głodu

Ponownie wystąpiła istotna interakcja trójstronna (p=0,008). Podobnie jak w poprzedniej analizie, w grupie z prawidłową masą ciała wystąpił tylko efekt główny dnia (p<0,0001) – wykazujący spadek łaknienia od placebo do leku – podczas gdy interakcja dzień×płeć była istotna w grupie otyłej (p=0,008). Stwierdzono wysoce istotny spadek zachcianek (p<0,0001) od placebo do leku u kobiet, ale brak różnicy między tymi dwoma warunkami u mężczyzn.

Spożycie przekąsek

W zgodzie z poprzednimi dwoma analizami, stwierdzono również istotną interakcję trójstronną (p=0.014), wskazując, jak poprzednio, na brak różnicy między płciami lub interakcję płeć×dzień w grupie z prawidłową masą ciała, ale istotny spadek od placebo do leku (p<0,017). W grupie otyłych, było istotne dzień×gender interakcji (p<0.0001), który wskazał znaczący spadek ocen apetytu z placebo do leku u kobiet (p<0.0001), ale nie ma różnicy między tymi dwoma warunkami w men.

Na koniec badania poprosiliśmy uczestników, aby wskazać, który dzień uważają, że wzięli MP, a który dzień placebo. Siedemdziesiąt osiem procent (n=103) uczestników odgadło prawidłowo. Wśród tych osób nie było różnic w zależności od grupy i płci, co wykazała analiza χ2 (p=0,382). Podobnie, nie było różnic wśród pozostałych, którzy zgadywali nieprawidłowo (p=0,793).

Aby ocenić możliwy wpływ niepożądanych skutków ubocznych na nasze wyniki, poprosiliśmy również uczestników o zapisanie, na wizualnej skali analogowej, jak bardzo „lubili” lub „nie lubili” być na leku, gdzie punkt środkowy linii oznaczał „brak preferencji”. ANOVA z podziałem na grupy i płeć nie wykazała żadnych efektów głównych ani interakcji dla tej zmiennej. Co więcej, średni wynik był prawie dokładnie pośrodku linii z w przybliżeniu równymi liczbami w każdej połowie rozkładu.

Dyskusja

W obecnym badaniu porównano wpływ umiarkowanej dawki MP (0,5 mg/kg) na ocenę apetytu, zachcianki i konsumpcję przekąsek wśród zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet, sklasyfikowanych jako osoby o normalnej wadze lub otyłe. Wyniki wykazały wysoce istotną interakcję pomiędzy płcią, wagą i dniem przyjmowania leku dla wszystkich trzech zmiennych zależnych. Wbrew oczekiwaniom, nie stwierdziliśmy żadnych różnic między płciami w grupie z prawidłową masą ciała, chociaż zarówno mężczyźni jak i kobiety wykazali znaczące spadki od placebo do MP. Podczas gdy oczekiwane spadki związane z jedzeniem do MP były również widoczne u otyłych kobiet, otyli mężczyźni wykazali niewielki (choć nieistotny statystycznie) wzrost od placebo do MP na wszystkich trzech zmiennych, co sugeruje kluczową rolę tkanki tłuszczowej w uzupełnieniu lub w połączeniu z efektami płciowymi/hormonalnymi w odpowiedzi na MP.

Wiemy o tylko dwóch wcześniejszych badaniach, które oceniały wpływ MP na jedzenie i apetyt u dorosłych. Pierwsze z nich (Goldfield et al.2007) obejmowało zarówno dorosłych z normalną wagą, jak i z nadwagą/otyłością i wykazało zmniejszone spożycie energii po MP, ale nie dostarczyło żadnych porównań płci. Drugi (Leddy et al.2004) dotyczył tylko otyłych mężczyzn i wykazał – inaczej niż w naszych badaniach – że uczestnicy jedli znacznie mniej pizzy podczas laboratoryjnego posiłku testowego po MP.5 mg/kg i dawkę 1,0 mg/kg MP, w porównaniu z placebo. Jednak oba te badania miały bardzo małe próby (odpowiednio 14 i 9 dorosłych), co podważa wiarygodność ich wyników. Ze względu na specyficzne dla płci zmiany hormonalne, które pojawiają się wraz z dojrzewaniem, nieliczne badania dotyczące apetytu i reakcji na MP u dzieci w wieku przedpokwitaniowym (np. Leddy i wsp. 2009; Sonuga-Barke i wsp. 2007) mają ograniczoną przydatność w zrozumieniu efektów związanych z płcią i otyłością, które stwierdzono w naszej próbie dorosłych uczestników. Według naszej wiedzy w żadnych badaniach przedklinicznych z użyciem otyłych szczepów zwierząt (ani w badaniach klinicznych nad otyłością) nie badano różnic płciowych w odpowiedzi na leki pobudzające. Dlatego też, przy braku jakichkolwiek bezpośrednio powiązanych wcześniejszych badań, możemy jedynie spekulować na temat możliwych mechanizmów leżących u podstaw naszych wyników.

Stwierdzenie, że kobiety w naszym badaniu, niezależnie od kategorii wagowej, doświadczały wyraźnych efektów MP, można przypisać hormonalnemu wpływowi estrogenów na neuroprzekaźnictwo mózgu (Becker, 1999). Wiadomo, że żeńskie hormony płciowe modulują ekspresję elementów systemów dopaminergicznych (np. DAT) i serotoninowych (np. receptora 5-HT2C) w jądrach mezolimbicznych, które są ważne w odpowiedzi na środki psychostymulujące (Zhou i in.2002). Na przykład w badaniach na zwierzętach stwierdzono, że gęstość miejsc wiązania DAT i poziomy mRNA DAT w ciałach komórek dopaminergicznych, a także aktywność DAT w regionach prążkowia są znacznie niższe u samców niż u samic (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).

Of interest is the evidence that BMI is inversely associated with striatal DAT availability in healthy volunteers (Chen et al.2008). Ze względu na to – oraz fakt, że znaczne stężenie MP może być również sekwestrowane w tkance tłuszczowej ze względu na jego lipofilność – można by przewidzieć, że osoby otyłe będą mniej wrażliwe na wyzwanie narkotykowe. Jednak obecność stymulującego dopaminergiczne działanie estrogenów, które zwiększa gęstość i aktywność DAT (Chavez i wsp. 2010) oraz poziom receptorów serotoninowych 5-HT2C (Zhou i wsp. 2002) w obszarach mózgu, które regulują hedoniczne aspekty jedzenia, wydaje się czynić otyłe kobiety nadal zdolnymi do doświadczania efektów MP, niezależnie od jego zmniejszonej dostępności przez tkankę tłuszczową.

Należy zauważyć, że ponieważ faza cyklu miesiączkowego nie była oceniana w naszym badaniu, etap cyklu, podczas którego MP był podawany kobietom, może być potencjalnym czynnikiem zakłócającym w naszych badaniach. Nie ma jednak powodu, aby oczekiwać systematycznej tendencyjności między kobietami o prawidłowej masie ciała i otyłymi w tym względzie, i prawdopodobnie można bezpiecznie założyć mniej więcej równą reprezentację każdej fazy cyklu miesiączkowego w obu grupach kobiet. Musimy również przyznać, że potwierdzenie abstynencji od palenia tytoniu i kofeiny w dniach testowania wyzwania narkotykowego uzyskano jedynie na podstawie samoopisu, a nie bardziej obiektywnych środków, takich jak tlenek węgla oceniany przez analizę wydychanego oddechu w przypadku palenia tytoniu. Wreszcie, chociaż żaden z uczestników nie zgłosił żadnych zdarzeń niepożądanych podczas okresu oceny wyzwania narkotykowego, badanie jest również ograniczone, ponieważ skutki uboczne nie zostały formalnie ocenione.

Podsumowując, dane te pokazują, po raz pierwszy, istnienie różnic między płciami w związanych z żywnością odpowiedzi na MP, które wydają się być moderowane przez nadmiar tkanki tłuszczowej. Jedną z mocnych stron naszych badań jest duża próba dorosłych, którą zatrudniliśmy w porównaniu z poprzednimi pokrewnymi badaniami. Ponadto, nasze wyniki były spójne w trzech oddzielnych miarach apetytu i spożycia żywności, które zastosowaliśmy. Jednak wiarygodność tych wywołanych lekami odpowiedzi mogą być potwierdzone tylko z replikacji, a dalsze badania są potrzebne do oceny tych efektów w szerszym kontekście konsumpcji żywności, a w bardziej ekologicznie valid settings.

Nasze ustalenia są szczególnie aktualne, biorąc pod uwagę silne powiązania, które zostały ustalone między otyłością i objawów ADHD w ostatniej dekadzie (patrz Davis, 2010 do przeglądu), a ostatnie dowody, że leczenie stymulantem dla otyłych osób z objawami ADHD był bardzo skuteczny w osiągnięciu trwałej utraty wagi (Levy et al.2009). Jednak 92% próby Levy’ego i współpracowników stanowiły kobiety, więc nie było możliwości oceny różnic płciowych w skuteczności leków stymulujących. Nasze wyniki wskazują na silną potrzebę ponownej oceny wyników leczenia utraty masy ciała wywołanej stosowaniem leków stymulujących u otyłych dorosłych, z uwzględnieniem możliwych różnic między płciami. Ważne jest również, aby uznać, że stosowanie MP w celu utraty masy ciała – nawet u osób z rozpoznaniem ADHD – powinno być stosowane ostrożnie ze względu na pewne obawy dotyczące potencjału nadużywania tego leku.

Podziękowania

Badania te były finansowane z grantu rządowego Kanadyjskiego Instytutu Badań nad Zdrowiem (MOP-84257).

Oświadczenie o braku konfliktu interesów

Brak.

.