SIDE EFFECTS
Doświadczenia z badań klinicznych
Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo różnych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównywać z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej.
Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane poniżej są oparte na 5 połączonych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach fazy 3 u pacjentów z RZS, PsA i ZZSK (badania RA-1, RA-2, RA-3, PsA i ZZSK). W tych 5 badaniach wzięło udział 639 pacjentów z grupy kontrolnej i 1659 pacjentów leczonych produktem SIMPONI, w tym 1089 z RZS, 292 z PsA i 278 z ZZSK. Poniżej opisano również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u 1233 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych produktem SIMPONI, pochodzące z 3 połączonych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań fazy 2/3 (badania UC-1, UC-2 i UC-3). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w kontrolowanych badaniach fazy 3 do tygodnia 16 w RZS, ŁZS i ZZSK wynosił 2% w przypadku pacjentów leczonych produktem SIMPONI i 3% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania produktu SIMPONI w kontrolowanych badaniach fazy 3 w RZS, ŁZS i ZZSK do tygodnia 16 były: sepsa (0,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (0,2%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (0,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia w 60. tygodniu badań UUC u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy SIMPONI w fazie indukcji i 100 mg w fazie podtrzymującej, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali produkt leczniczy SIMPONI w fazie indukcji i placebo w fazie podtrzymującej, były odpowiednio gruźlica (0,3% vs. 0,6%) i niedokrwistość (0,3% vs. 0%).
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były:
- Poważne zakażenia
- Zmiany nowotworowe
Zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej były najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w połączonych badaniach 3 fazy w RZS, PsA i ZZSK do 16. tygodnia, występującymi u 7% i 6% pacjentów leczonych produktem SIMPONI w porównaniu z odpowiednio 6% i 5% pacjentów z grupy kontrolnej.
Zakażenia
W kontrolowanych badaniach fazy 3 do tygodnia 16 w RZS, ŁZS i ZZSK, zakażenia obserwowano u 28% pacjentów leczonych produktem SIMPONI w porównaniu z 25% pacjentów z grupy kontrolnej. Informacje na temat poważnych zakażeń, patrz punkt Ostrzeżenia i środki ostrożności. W kontrolowanym badaniu fazy 2/3 indukcji produktu SIMPONI w 6. tygodniu w UC, częstość występowania zakażeń była podobna u pacjentów otrzymujących produkt SIMPONI 200/100 mg i u pacjentów otrzymujących placebo, czyli około 12%. Do Tygodnia 60, częstość występowania zakażeń w przeliczeniu na rok u pacjentów, którzy otrzymywali indukcję produktem SIMPONI i 100 mg podczas leczenia podtrzymującego w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali indukcję produktem SIMPONI i placebo podczas części podtrzymującej badania dotyczącego UC.
Zaburzenia demielinizacyjne
W kontrolowanym badaniu fazy 2/3 indukcji produktem SIMPONI do Tygodnia 6, nie zaobserwowano przypadków demielinizacji u pacjentów leczonych produktem SIMPONI 200/100 mg lub u pacjentów otrzymujących placebo. Do 60. tygodnia w grupie otrzymującej 100 mg produktu SIMPONI podczas leczenia podtrzymującego nie odnotowano żadnych przypadków demielinizacji. Jeden przypadek demielinizacji OUN zaobserwowano w grupie placebo u pacjenta, który otrzymywał produkt SIMPONI 400/200 mg podczas indukcji.
Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych
Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym ostrej niewydolności wątroby u pacjentów otrzymujących blokery TNF. W kontrolowanych badaniach fazy 3 produktu SIMPONI u pacjentów z RZS, ŁZS i ZZSK do 16. tygodnia, podwyższenie ALT ≥ 5 x ULN wystąpiło u 0,2% pacjentów z grupy kontrolnej i 0,7% pacjentów leczonych produktem SIMPONI, a podwyższenie ALT ≥ 3 x ULN wystąpiło u 2% pacjentów z grupy kontrolnej i 2% pacjentów leczonych produktem SIMPONI. Ponieważ wielu pacjentów w badaniach fazy 3 dotyczących RZS, ŁZS i ZZSK przyjmowało również leki, które powodują podwyższenie enzymów wątrobowych (np, NLPZ, MTX), związek pomiędzy produktem SIMPONI a podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych nie jest jasny.
W badaniach fazy 2/3 UC, częstość występowania podwyższenia aktywności ALT≥ 5 x ULN była podobna u pacjentów leczonych produktem SIMPONI i u pacjentów otrzymujących placebo, czyli około 1%, przy średnim czasie obserwacji wynoszącym odpowiednio 46 tygodni i 18 tygodni. Podwyższenie aktywności AlAT ≥ 3 x ULN wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych produktem SIMPONI w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo, przy średnim czasie obserwacji wynoszącym odpowiednio 46 tygodni i 18 tygodni.
Zaburzenia autoimmunologiczne i autoprzeciwciała
W kontrolowanych badaniach fazy 3 u pacjentów z RZS, ŁZS i ZZSK do 14. tygodnia, nie stwierdzono związku leczenia produktem SIMPONI z powstawaniem nowych dodatnich przeciwciał anty-dsDNA. W badaniach fazy 3 u pacjentów z RZS, ŁZS i ZZSK w ciągu 1 roku obserwacji, 4,0% pacjentów leczonych produktem SIMPONI i 2,6% pacjentów z grupy kontrolnej było nowo dodatnich w zakresie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) (attitery 1:160 lub większe). Częstość występowania przeciwciał anty-dsDNA w ciągu 1 roku obserwacji była niezbyt częsta u pacjentów, którzy nie mieli przeciwciał anty-dsDNA na początku badania.W 60. tygodniu badań nad UC, 3,5% pacjentów, którzy otrzymywali insulinę SIMPONI i 100 mg podczas podtrzymania leczenia było nowo ANA-dodatnich (w mianach 1:160 lub większych) w porównaniu z 3,5% pacjentów, którzy otrzymywali insulinę SIMPONI i placebo podczas podtrzymującej części badań nad UC. Częstość występowania przeciwciał anty-dsDNA w 1 roku obserwacji u pacjentów, którzy na początku byli anty-dsDNA ujemni, wynosiła 0,5% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy SIMPONI i 100 mg podczas fazy podtrzymującej w porównaniu z 0% u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy SIMPONI i placebo podczas fazy podtrzymującej.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
W kontrolowanych badaniach fazy 3 do tygodnia 16 w RZS, ŁZS i ZZSK, u 6% pacjentów leczonych produktem leczniczym SIMPONI wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu z 2% pacjentów w grupie kontrolnej. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia była łagodna, a najczęstszym objawem był rumień w miejscu wstrzyknięcia.
W kontrolowanym badaniu fazy 2/3 do tygodnia 6 w UC,3,4% pacjentów leczonych produktem SIMPONI miało reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu z 1,5% pacjentów z grupy kontrolnej. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia była łagodna lub umiarkowana, a najczęstszym objawem był rumień w miejscu wstrzyknięcia.
W kontrolowanych badaniach fazy 2 i 3 w RZS, ŁZS, ZZSK oraz w badaniach fazy 2/3 w UC, u żadnego z pacjentów leczonych produktem SIMPONI nie wystąpiły reakcje anafilaktyczne.
Inne działania niepożądane
W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane, które występowały z częstością co najmniej 1% w grupie otrzymującej produkt SIMPONI ± DMARD i z większą częstością niż w grupie otrzymującej placebo ± DMARD w okresie kontrolowanym w 5 połączonych badaniach fazy 3 do tygodnia 16 u pacjentów z RZS, ŁZS i ZZSK.
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane przez ≥ 1% pacjentów leczonych produktem SIMPONI i występujące z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach fazy 3 w RZS, ŁZS i ZZSK do tygodnia 16, and AS through Week 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | ||
| Pacjenci leczeni | 1659 | 639 | 639 |
| Działanie niepożądane | |||
| Zakażenia i zarażenia | |||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych (zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, zapalenie krtani, | 5% | 3% | |
| Zapalenie oskrzeli | 2% | 1% | |
| Powierzchniowe zakażenia grzybicze Zakażenia | 2% | 1% | |
| Zapalenie zatok | 2% | 1% | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |||
| Reakcja w miejscu wstrzyknięcia (rumień w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka, stwardnienie, ból, zasinienie, świąd, podrażnienie, parestezje) | 6% | 2% | |
| Wyniki badań | |||
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej | 4% | 3% | |
| Zaburzenia układu nerwowego | |||
| Zawroty głowy | 2% | 1% | |
| Parestezje | 2% | 1% | |
| Zaburzenia żołądkowo-jelitowe | |||
| Zaparcia | 1% | <1% | |
| a Pacjenci mogli przyjmować jednocześnie MTX,sulfasalazynę, hydroksychlorochinę, kortykosteroidy w małych dawkach (≤ 10 mg prednizonu/dobę lub równoważne) i (lub) leki z grupy NLPZ podczas badań). | |||
Mniej powszechne działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych
Działania niepożądane, które wystąpiły <1% u pacjentów leczonych produktem SIMPONI podczas badań klinicznych produktu SIMPONI i które nie występują w części Ostrzeżenia i środki ostrożności, obejmowały następujące zdarzenia wymienione według klasy narządów układu:
Zakażenia i zarażenia: Wstrząs septyczny, atypowe zakażenie prątkami gruźlicy, odmiedniczkowe zapalenie nerek, bakteryjne zapalenie stawów, zapalenie kaletki maziowej
Neoplazmy łagodne, złośliwe i nieokreślone: Leukemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łuszczyca(nowy początek lub pogorszenie, łuszczyca dłoniowa/podeszwowa i krostkowa), zapalenie naczyń (skórne)
Zaburzenia naczyniowe: Vasculitis (systemic)
Other Clinical Trial Adverse Drug Reactions In Ulcerative Colitis Clinical Trials
W badaniach fazy 2/3 w UC oceniających 1233 pacjentów leczonych preparatem SIMPONI nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, a częstość występowania działań niepożądanych była podobna do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów z RZS, PsA i ZZSK.
Immunogenność
Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Wykrywanie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości testu. Dodatkowo, na obserwowaną częstość występowania przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) dodatnich w teście może wpływać kilka czynników, w tym metodologia testu, postępowanie z próbką, czas pobrania próbki, równoczesne przyjmowanie leków i choroba podstawowa.Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał dla golimumabu w badaniach opisanych poniżej z częstością występowania przeciwciał w innych badaniach lub dla innych produktów może być mylące.
Wyniki badania metodą EIA
Wykorzystując metodę immunoenzymatyczną (metoda EIA), przeciwciała dla golimumabu wykryto u 57 (4%) pacjentów leczonych produktem SIMPONI w badaniach fazy 3 RZS, ŁZS i ZZSK do tygodnia 24. Podobne wskaźniki obserwowano w każdym z 3 wskazań. Pacjenci, którzy otrzymywali produkt SIMPONI z jednoczesnym MTX mieli mniejszy odsetek przeciwciał przeciwko golimumabowi niż pacjenci, którzy otrzymywali produkt SIMPONI bez MTX (odpowiednio około 2% vs. 7%).
W przypadku metody EIA, obecność stężenia golimumabu w surowicy może zakłócać wykrywanie przeciwciał przeciwko golimumabowi, prowadząc do niejednoznacznych wyników. W badaniach UC, u 34 (3%), 341 (28%) i 823 (69%) pacjentów leczonych produktem SIMPONI uzyskano odpowiednio wynik dodatni, ujemny i niejednoznaczny w odniesieniu do przeciwciał przeciwko golimumabowi. Leczenie skojarzone z immunomodulatorami (AZA, 6-MP lub MTX) powodowało mniejszy odsetek pacjentów z przeciwciałami przeciwko golimumabowi niż pacjentów otrzymujących produkt SIMPONI bez immunomodulatorów (odpowiednio 2% vs. 4%).
Wśród pacjentów z pozytywną odpowiedzią na przeciwciała przeciwko golimumabowi w badaniach fazy 2 i 3, u większości stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko golimumabowi, mierzonych za pomocą testu funkcjonalnego opartego na komórkach.
Wyniki metody EIA tolerującej leki
Opracowano i zwalidowano metodę immunoenzymatycznego oznaczania immunologicznego tolerującą leki (EIA tolerująca leki) do wykrywania przeciwciał przeciwko golimumabowi, co wyeliminowało kategorię nierozstrzygającą, jak opisano powyżej. Metoda ta jest około 16-krotnie bardziej czuła niż oryginalna metoda EIA z mniejszymi zakłóceniami spowodowanymi obecnością golimumabu w surowicy.
Na podstawie metody EIA tolerującej lek, u 246 (23%) pacjentów leczonych preparatem SIMPONI w badaniach fazy 3 RZS, PsA i ZZSK, przeciwciała przeciwko golimumabowi wykryto odpowiednio u 59 (16%), 106 (28%) i 81 (24%) pacjentów. Leczenie z jednoczesnym podawaniem MTX powodowało mniejszy odsetek pacjentów z przeciwciałami przeciwko golimumabowi niż u pacjentów otrzymujących SIMPONI bez MTX u pacjentów z RZS (7% vs. 35%), u pacjentów z PsA (18% vs. 38%) i u pacjentów z ZZSK (6% vs. 29%). Stwierdzono tendencję do zmniejszania się stężenia leku przy wzrastającym mianie przeciwciał. Chociaż nie zaobserwowano ogólnego zmniejszenia skuteczności klinicznej u pacjentów ADA dodatnich w porównaniu z ADA ujemnymi u pacjentów z RZS (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA (ACR 20: 72% vs. 66%) i ZZSK (ASAS 20: 57% vs. 65%), to wyższe miana przeciwciał u pacjentów ADA ujemnych nie były obserwowane. 65%), większe miano przeciwciał może być związane ze zmniejszeniem skuteczności.
W badaniach UC u 254 (21%) pacjentów leczonych produktem SIMPONI w 54. tygodniu uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko golimumabowi, podczas gdy u pozostałych 941 (79%) pacjentów wynik był ujemny. Leczenie skojarzone z immunomodulatorami (AZA, 6-MP lub MTX) w badaniach dotyczących UC spowodowało, że odsetek pacjentów z przeciwciałami przeciwko golimumabowi był mniejszy niż u pacjentów otrzymujących produkt SIMPONI bez immunomodulatorów (12% vs. 26%). Istnieje tendencja do zmniejszania się stężenia leku wraz ze wzrostem miana przeciwciał. Chociaż rozwój przeciwciał przeciwko golimumabowi nie wykluczał odpowiedzi klinicznej, obserwowano tendencję do zmniejszonej skuteczności u pacjentów z ADA dodatnich w porównaniu z pacjentami ADA ujemnymi w badaniach UC (odpowiedź kliniczna 38% vs. 53%).
Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania golimumabu po zatwierdzeniu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek SIMPONI.
Zaburzenia układu odpornościowego: Ciężkie ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna) , sarkoidoza
Neoplazmy łagodne, złośliwe i nieokreślone: Czerniak,Rak z komórek Merkla
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Interstitiallung disease
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: złuszczanie skóry, reakcje liszajowate, wysypka, pęcherzowe reakcje skórne
Przeczytaj całą informację prasową FDA dla produktu Simponi (Golimumab Injection)
.