Rodzina genów B-globiny

Ludzki genom składa się z około 3 miliardów par zasad. Do niedawna naukowcy przewidywali, że ta duża ilość DNA będzie kodować prawie 100 000 różnych genów; jednak teraz, gdy sekwencjonowanie całego ludzkiego genomu jest prawie zakończone, liczba ta spadła do zaledwie 30 000 genów. W rzeczywistości, ścisła analiza genomu wykazała, że dobrze ponad 90 procent genomu składa się z niefunkcjonalnego DNA.

Z pozostałego funkcjonalnego DNA, 25-50 procent genów kodujących białka znajdują się tylko raz w haploidalnym genomie i są znane jako geny samotne. Często DNA otaczające dany gen zawiera sekwencje, które są bliskimi, ale nie identycznymi, kopiami genu. Uważa się, że te wielokrotne kopie są wynikiem duplikacji i dywergencji. Jest to proces, w którym pojedynczy gen jest najpierw powielany, a następnie poddawany presji selektywnej, aby zmutować w gen, który jest podobny, ale nie identyczny w sekwencji do swojego genu przodka. Jednym z takich przykładów tego procesu jest rozwój rodziny genów beta-globiny. Po zsekwencjonowaniu genów rodziny globin pochodzących od różnych gatunków opracowano drzewo ewolucyjne przewidujące rozwój rodziny genów globin. Proponowane drzewo pokazane jest poniżej i ilustruje dywergencję genów od leghemoglobiny u roślin do hemoglobiny i mioglobiny u zwierząt. W każdym punkcie rozgałęzienia gen uległ duplikacji, a następnie mutacji w nowy, ale podobny gen. Na przykład, w pewnym momencie w historii wspólny gen przodków najpierw uległ duplikacji. The two copies that resulted then mutated in different ways; one forming leghemoglobin another forming insect hemoglobin.

Figure 1: Diagram of Globin Family Tree (Lodish et.al.,2000)

Zestaw zduplikowanych genów, które kodują białka o podobnych, ale nieidentycznych sekwencjach aminokwasów jest znany jako rodzina genów (Lodish et.al., 2000). Zidentyfikowano wiele różnych rodzin genów pełniących różne funkcje. Na przykład, utworzenie funkcjonalnej cząsteczki hemoglobiny wymaga użycia produktów z dwóch takich rodzin genów poprzez połączenie dwóch polipeptydów rodziny b-globiny z dwoma polipeptydami rodziny a-globiny i czterema małymi grupami hemu. Rodzina genów beta-globiny zlokalizowana na chromosomie 11 jest przedstawiona na poniższym rysunku i składa się z pięciu funkcjonalnych genów (niebieskie ramki) i dwóch pseudogenów (ukośne linie).

Rysunek 2: Rodzina genów beta-globiny na chromosomie 11 (Lodish et.al., 2000)

Wszystkie hemoglobiny kodowane przez te różne geny pełnią funkcję przenoszenia tlenu we krwi; jednakże każdy gen wykazuje specyficzne różnice w funkcji. Na przykład, gen globiny epsilon jest normalnie wyrażany w woreczku żółtkowym zarodka, podczas gdy geny Ag i Gg są wyrażane tylko podczas rozwoju płodowego. Te białka hemoglobiny mają wyższe powinowactwo wiązania do tlenu niż hemoglobiny dorosłych, kodowane przez geny b i d. To zwiększone wiązanie pozwala płodowi na skuteczne pobieranie tlenu z krwi bez konkurowania z matką. Dorosła hemoglobina ma niższe powinowactwo do tlenu pozwalające na lepsze uwalnianie tlenu do tkanek, zwłaszcza mięśni.

Dwa regiony rodziny genów globiny zawierają niefunkcjonalne sekwencje znane jako pseudogeny (ukośnie wyłożone pola). Geny te są podobne do swoich funkcjonalnych odpowiedników genów globiny, ale nie są już przepisywane na mRNA z powodu zmian w sekwencji, które zaszły w trakcie ich ewolucji.

Nawet niewielka zmiana w jednym z genów kodujących podjednostkę cząsteczki hemoglobiny może mieć katastrofalne skutki. W tym laboratorium skupimy się na dwóch chorobach, które wynikają z różnych mutacji w genie beta-globiny.