Receptory toll-podobne (TLR) są receptorami rozpoznającymi wzorce (PRR), które odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej poprzez wykrywanie potencjalnych szkodliwych patogenów. U ssaków liczba TLR różni się w zależności od gatunku: człowiek ma 10 TLR, a mysz 12 TLR. Są one wyspecjalizowane w rozpoznawaniu konserwatywnych struktur molekularnych bakterii, wirusów, grzybów i pasożytów. Każdy TLR ma szeroki zakres specyficzności (Rycina 1).
- TLR1, 2, 4 i 6 rozpoznają lipidy bakteryjne
- TLR3, 7 i 8 rozpoznają wirusowe RNA
- TLR9 rozpoznaje bakteryjne DNA
- TLR5 i 10 rozpoznają białka bakteryjne lub pasożytnicze
TLRs są receptorami transmembranowymi typu I, składającymi się z domeny zewnątrzkomórkowej biorącej udział w rozpoznawaniu produktu drobnoustrojowego, oraz domeny TIR w ogonie cytoplazmatycznym, która rekrutuje różne cząsteczki sygnalizacyjne, które z kolei aktywują transkrypcję genów zaangażowanych w zapalenie i obronę antybakteryjną. Każdy TLR dostosowuje odpowiedź immunologiczną do patogenu, który wyczuwa.
Sygnalizacja TLR rozpoczyna się od rekrutacji białek adaptorowych do ich ogona cytoplazmatycznego.
Istnieją dwa główne adaptory: MYD88 i TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 i 9 używają MYD88
- TLR 3 i 4 używają TRIF
Dodatkowo TLR1, 2, 4 i 6 potrzebują drugiego adaptora zwanego TIRAP do rekrutacji MYD88, a TLR4 potrzebuje TRAM do rekrutacji TRIF. Te adaptory rekrutują kilka białek, takich jak kinazy, które inicjują różne kaskady sygnalizacyjne.
Trzy główne szlaki są aktywowane przez TLR:
- Ścieżka kinaz MAP (ERK, p38 i JNK)
- Ścieżka NFkB
- Ścieżka IRF
Scieżki sygnalizacyjne inicjowane przez TLR prowadzą do translokacji czynników transkrypcyjnych, takich jak NFkB i IRFs do jądra, gdzie aktywują one transkrypcję wielu genów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną, co ostatecznie prowadzi do eliminacji patogenu.
Następujące elementy indukowane po stymulacji TLR to:
- Cytokiny prozapalne, takie jak IL-6, TNF-alfa i IL-12
- Cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-10
Cytokiny te kształtują odpowiedź komórek T.
- IFN typu I, które są zaangażowane w odpowiedzi przeciwwirusowe
- Chemokiny, które przyciągają inne komórki odpornościowe do miejsca zakażenia
- Receptory chemokinowe, które np, umożliwiają komórkom aktywowanym przez TLR migrację do węzłów chłonnych
- Cząsteczki antybakteryjne
- Cząsteczki ko-stymulacyjne, takie jak CD80/86 i CD40, które biorą udział w aktywacji komórek T przez komórki prezentujące antygen
Sygnalizacja TLR jest również ważna dla zwiększenia wychwytu i prezentacji antygenu.
Pomimo, że różne TLR mają kilka wspólnych szlaków sygnalizacyjnych, są jednak w stanie dostroić jakość, intensywność i czas trwania każdej z tych kaskad sygnalizacyjnych, aby wygenerować odpowiedź immunologiczną specyficzną dla patogenu, który wyczuwają.