CDG obejmują szeroki zakres zaburzeń i objawów. Ich nasilenie i rokowanie różnią się znacznie w zależności od konkretnego typu CDG. Specyficzne objawy i ich nasilenie mogą się różnić nawet wśród osób z tym samym podtypem, a nawet wśród członków tej samej rodziny. Ponadto, większość podtypów CDG została opisana u zaledwie kilku osób, co utrudnia lekarzom uzyskanie dokładnego obrazu związanych z nimi objawów i rokowania. Ważne jest, aby pamiętać, że osoby dotknięte chorobą nie zawsze będą miały wszystkie objawy omówione poniżej. Osoby dotknięte chorobą powinny porozmawiać ze swoim lekarzem i zespołem medycznym o swoim konkretnym przypadku, objawach towarzyszących i ogólnym rokowaniu.
Z powodu ograniczonej liczby osób i ogólnego braku wiedzy na temat wielu podtypów CDG, NORD dostarcza jedynie bardzo krótkie opisy większości tych zaburzeń. Większość z CDG nie ma specyficznego obrazu klinicznego. Ponieważ zaburzenia te stają się lepiej poznane i identyfikowanych jest więcej dotkniętych nimi osób, badacze powinni być w stanie uzyskać lepsze zrozumienie kliniczne CDG. NORD posiada indywidualne raporty na temat kilku lepiej znanych zaburzeń, co jest odnotowane w indywidualnych opisach poniżej. W takich przypadkach wystarczy użyć nazwy zaburzenia jako hasła wyszukiwania w Bazie Danych Rzadkich Chorób.
Pomimo dużej różnorodności w prezentacji, wiele podtypów CDG ma znaczący komponent neurologiczny obejmujący ośrodkowy układ nerwowy. Wspólne objawy neurologiczne obejmują zmniejszone napięcie mięśniowe (hipotonia), napady drgawkowe, deficyty w osiąganiu kamieni milowych rozwoju (niepełnosprawność rozwojowa), różne stopnie zaburzeń poznawczych i niedorozwój móżdżku (hipoplazja móżdżku), co może powodować problemy z równowagą i koordynacją. Inne częste objawy to nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, wady krzepnięcia krwi, które mogą powodować nieprawidłowe krwawienie lub krzepnięcie (wady krzepnięcia), objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak wymioty i biegunka, nieprawidłowości w budowie oczu, takie jak zez i zwyrodnienie siatkówki oraz nieprawidłowe lub charakterystyczne rysy twarzy (dysmorfia twarzy). Częste są również trudności w karmieniu prowadzące do niepowodzeń w rozwoju. Niepowodzenie przyrostu masy ciała jest definiowane jako niepowodzenie wzrostu i przybierania na wadze, czego można by się spodziewać na podstawie wieku i płci.
Dodatkowe objawy obejmują nieprawidłowości wątroby, nieprawidłowości serca, takie jak choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), epizody przypominające udar i nadmierną utratę białek z przewodu pokarmowego (enteropatia z utratą białka), co może powodować obrzęk z powodu zatrzymania płynów (obrzęk). Zgłaszano również nagromadzenie płynu wokół płuc lub serca (wysięki opłucnowe lub osierdziowe).
CdG obejmujące zaburzenia glikozylacji białek są podzielone na dwie grupy znane jako zaburzenia N-glikozylacji i O-glikozylacji.
ZABURZENIA N-GLIKOSYLACJI PROTEIN
Większość podtypów CDG jest klasyfikowana jako zaburzenia N-glikozylacji, która obejmuje węglowodany zwane N-powiązanymi oligosacharydami. Te oligosacharydy są tworzone w określonej kolejności, aby stworzyć specyficzne drzewa cukrowe, które są następnie dołączone do białek na różnych komórkach. Zaburzenia N-glikozylacji wynikają z niedoboru enzymu lub innego nieprawidłowego działania gdzieś wzdłuż ścieżki N-glikozylacji.
Dopóki defekt nie zostanie zidentyfikowany, zaburzenia N-glikozylacji są podzielone na defekty montażu i przenoszenia oligosacharydów (CDG-Ix) oraz defekty w przycinaniu i przetwarzaniu oligosacharydów, które występują po ich związaniu z białkami (CDG-IIx). Gdy tylko defekt występujący u danego pacjenta zostanie wyjaśniony, nadawana jest nazwa CDG zgodnie z obowiązującą nomenklaturą.
Zaburzenia N-glikozylacji obejmują:
PMM2-CDG – Zaburzenie to jest najczęstszym typem CDG. Zidentyfikowano ponad 700 osób. Zaburzenie to można podzielić na trzy stadia: niemowlęce wieloukładowe, późno niemowlęce i dziecięce stadium ataksji-niepełnosprawności intelektualnej oraz stadium stabilne u dorosłych. PMM2-CDG może być związane z szeroką gamą objawów i różnym stopniem ich nasilenia. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ia. NORD posiada indywidualny raport na temat PMM2-CDG.
MPI-CDG – Ta forma CDG różni się od innych form, ponieważ objawy neurologiczne są zazwyczaj nieobecne. Zaburzenie charakteryzuje się głęboko obniżonym poziomem cukru we krwi (hipoglikemia), bliznowaceniem (zwłóknieniem) wątroby, brakiem zdolności do rozwoju i cyklicznymi wymiotami. U niektórych osób mogą wystąpić nawracające zakrzepy krwi (trombozy), krwawienia z przewodu pokarmowego i enteropatia z utratą białka. Do dodatkowych objawów mogą należeć wymioty, biegunka, bóle brzucha i powiększenie wątroby (hepatomegalia). Specyficzne objawy różnią się znacznie nawet u członków tej samej rodziny. Około 25 osób zostało zdiagnozowanych z MPI-CDG. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ib. Jest to jedyna CDG, która posiada skuteczną terapię (doustna mannoza). Bez tego leczenia osoby dotknięte chorobą zazwyczaj umierają z powodu niewydolności wątroby.
ALG6-CDG – U niemowląt dotkniętych chorobą może wystąpić łagodne do umiarkowanego upośledzenie neurologiczne. Specyficzne objawy mogą obejmować deficyty w osiąganiu kamieni milowych rozwoju, hipotonię, drgawki i niezdolność do kontrolowania dobrowolnych ruchów (ataksja). U niektórych osób może wystąpić zez i zwyrodnienie siatkówki. Przynajmniej jeden zgłoszony przypadek był związany z kardiomiopatią rozstrzeniową. Około 54 osób zostało zdiagnozowanych z ALG6-CDG. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ic.
ALG3-CDG – U osób dotkniętych chorobą występują opóźnienia w osiąganiu kamieni milowych wymagających koordynacji aktywności mięśniowej i umysłowej (opóźnienie psychoruchowe), defekt kolorowej części oka (koloboma tęczówki) oraz degeneracja nerwu wzrokowego i niektórych struktur mózgu. Może również wystąpić hipotonia i drgawki. U niektórych niemowląt rozwija się mikrocefalia poporodowa, stan charakteryzujący się tym, że obwód głowy jest mniejszy niż można by się spodziewać na podstawie wieku i płci. Zgłaszano również nieprawidłowości w obrębie dłoni i stóp. W przybliżeniu 11 osób zostało zgłoszonych z ALG3-CDG. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Id.
ALG12-CDG – U osób z tą postacią CDG wystąpiła hipotonia, dysmorficzne rysy twarzy, częste infekcje górnych dróg oddechowych, trudności w karmieniu i postępująca mikrocefalia. Osoby dotknięte chorobą (8 zgłoszonych) doświadczały również umiarkowanego do ciężkiego upośledzenia psychoruchowego i upośledzenia odporności. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ig.
ALG8-CDG – U osób (10 zgłoszonych) z tą postacią CDG wystąpiły różne objawy. U niektórych rozwinęła się ciężka postać z niewydolnością wielonarządową. Inni mieli znaczne zaangażowanie centralnego układu nerwowego i choroby nerek (nerek). Jedna osoba miała łagodniejsze objawy, w tym hepatomegalię, enteropatię tracącą białko i chorobę nerek. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ih.
ALG1-CDG – U osób (około 19 zgłoszonych) z tą postacią CDG rozwinęła się padaczka, hipotonia i ciężkie opóźnienie psychoruchowe. Dodatkowe objawy zostały zgłoszone niektóre osoby, w tym cechy dysmorficzne, zaburzenia funkcji wątroby, wady krzepnięcia, choroby nerek, kardiomiopatia i nieprawidłowości układu odpornościowego. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ik.
ALG9-CDG – Dwoje dzieci z tą postacią CDG rozwinęło mikrocefalię, hipotonię, opóźnienia rozwojowe i napady drgawkowe. Wystąpiło również powiększenie wątroby (hepatomegalia). U trzeciego dziecka również wystąpiły torbiele nerek i wysięki osierdziowe, a także wystąpiło niepowodzenie w rozwoju.
RFT1-CDG – Zidentyfikowano osiem osób z tą postacią CDG. Objawy obejmują hipotonię, trudności w karmieniu, problemy z widzeniem i utratę słuchu. Występuje również ciężka niepełnosprawność psychoruchowa i napady lekooporne. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-In.
MAGT1-CDG – Do usunięcia (nie ma pewności, że jest to CDG)
MGAT2-CDG – Ta postać CDG została zgłoszona u pięciu osób. Objawy neurologiczne obejmowały napady drgawek, nieprawidłowe ruchy rąk, upośledzenie psychoruchowe i problemy behawioralne. Mogą wystąpić dodatkowe objawy, w tym dysmorfologia twarzy, wady rozwojowe układu kostnego, nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe i opóźnienia wzrostu. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-IIa.
Inne zaburzenia N-glikozylacji białek to: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG i MAN1B1-CDG
DYSORDERS OF PROTEIN O-GLYCOSYLATION
Niektóre z tych zaburzeń są lepiej znane niż formy N-linked, a wiele z nich ma bardziej tradycyjne nazwy. W niektórych przypadkach, zostały one również sklasyfikowane jako podtypy innych grup parasolowych (np. dystrofii mięśniowej). Ogólnie rzecz biorąc, zaburzenia glikozylacji O-linked wykazują więcej cech dysmorficznych. Zaburzenia te obejmują:
EXT1/EXT2-CDG – Te podtypy CDG (zwane również dziedzicznymi mnogimi egzostozami) charakteryzują się licznymi kostnymi naroślami lub guzami (egzostozami) na rosnących końcach kości długich nóg, rąk i palców u rąk i nóg. Te kostne narośla są pokryte chrząstką i zwykle rosną aż do okresu dojrzewania. Zwyrodnienia mogą prowadzić do deformacji kości, nieprawidłowości szkieletu, ucisku nerwów, zmniejszenia zakresu ruchu w stawach i niskorosłości. Złośliwość występuje w około 5 % przypadków. Spowodowane są mutacjami genów EXT1 i EXT2. NORD posiada indywidualny raport na temat tego zaburzenia.
B4GALT7-CDG – Ten podtyp CDG został opisany u 27 pacjentów. U osób dotkniętych chorobą może wystąpić przedwcześnie postarzały wygląd, delikatne kręcone włosy, rzadkie brwi, luźna, ale elastyczna (hiperelastyczna) skóra, nienormalnie luźne lub ruchome stawy (hiperelastyczność stawów), mikrocefalia i cechy zespołu Ehlersa-Danlosa. Zaburzenie to jest również znane jako progeroidalna postać zespołu Ehlersa-Danlosa.
GALNT3-CDG – U osób z tym podtypem CDG dochodzi do stopniowego odkładania się złogów wapnia w skórze i tkance podskórnej, które ostatecznie tworzą duże masy. Te nawracające, bolesne masy mogą prowadzić do wtórnego zakażenia skóry i kości oraz zmian wrzodziejących w dotkniętym obszarze. Mogą wystąpić dodatkowe objawy. Mutacje genu GALNT3 są przyczyną tej tak zwanej rodzinnej hiperfosfatemicznej kalcynozy guzowatej.
SLC35D1-CDG – Mutacje utraty funkcji genu SLC35D1 powodują dysplazję Schneckenbecken, zaburzenie szkieletu charakteryzujące się spłaszczonymi kośćmi kręgosłupa (platyspondylia), krótkimi żebrami, nieprawidłowo krótkimi i szerokimi kośćmi kończyn dolnych (fibulae) oraz wadami rozwojowymi kości długich. Ponadto, duża, szeroka kość (ilium), która tworzy górną część miednicy może być mała i słabo rozwinięta. Zaburzenie to jest zazwyczaj śmiertelne przed urodzeniem (prenatalnie).
B3GALTL-CDG – Osoby dotknięte chorobą (48 zgłoszonych) rozwijają nieprawidłowości oczu głównie wpływające na przednią część oka, znaną jako komora przednia. Nieprawidłowości te obejmują zmętnienie przezroczystej struktury, która pokrywa przednią część gałki ocznej (zmętnienie rogówki) i zrosty wpływające na kolorową część oka (tęczówkę). Dodatkowe objawy obejmują nieproporcjonalnie niski wzrost, opóźnienie rozwoju, różne stopnie upośledzenia funkcji poznawczych, charakterystyczne rysy twarzy, w tym rozszczep wargi i/lub podniebienia oraz wiele różnych nieprawidłowości wpływających na inne układy narządów. Zaburzenie to jest również znane jako zespół Peters-plus.
LFNG-CDG – Osoby z tą postacią CDG mają nieprawidłowości wpływające na rozwój kości kręgosłupa i związanych z nimi mięśni. Mutacje genu SCDO3 są przyczyną tej dysostozy spondylokostycznej typu 3.
Niektóre zaburzenia O-linkowanej glikozylacji są również klasyfikowane jako formy dystrofii mięśniowej. Zaburzenia takie obejmują formy wrodzonej dystrofii mięśniowej (CMD), w tym POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (zespół Walkera-Warburga, choroba mięśniowo-oczno-mózgowa i dystrofie mięśniowe typu limb-girdle). W tych szczególnych zaburzeniach dochodzi do nieprawidłowej glikozylacji białka (dystroglikanu) znajdującego się na błonie komórek mięśni, oczu i mózgu. Zaburzenia te są wspólnie określane mianem dystroglikanopatii. NORD posiada indywidualne raporty na temat zespołu Walkera-Warburga i dystrofii mięśniowej Fukuyamy oraz ogólne przeglądy na temat wrodzonej dystrofii mięśniowej i dystrofii mięśniowej typu limb-girdle. Aby uzyskać więcej informacji na temat tych zaburzeń, należy wybrać nazwę konkretnego zaburzenia jako hasło wyszukiwania w Bazie Danych Chorób Rzadkich.
Inne zaburzenia O-glikozylacji białek obejmują: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG i SLC35D1-CDG
DEFECTS OF GLYCOSPHINOGLIPID AND GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG, które są spowodowane nieprawidłowościami glikozylacji lipidów zostały ostatnio zidentyfikowane. Opisano trzy postacie tego podtypu. Naukowcy spodziewają się, że w przyszłości zostaną rozpoznane dodatkowe formy.
ST3GAL5-CDG – U osób dotkniętych tą chorobą (zgłoszono około 46 przypadków) wystąpiły napady padaczki o początku niemowlęcym. Na początku napadów, normalny rozwój jest utrudniony i mogą wystąpić deficyty rozwojowe lub regresja (utrata wcześniej nabytych umiejętności). U osób mogą wystąpić różne nieprawidłowości dotyczące oczu, w tym dewiacja oczu, degeneracja nerwu wzrokowego (zanik nerwu wzrokowego), utrata wzroku i potencjalnie ślepota. Ta postać CDG jest również znana jako padaczka niemowląt Amish.
PIGM-CDG – Ta postać CDG charakteryzuje się napadami drgawek i zakrzepami krwi wpływającymi na żyły wątrobowe Odnotowano trzech pacjentów.
PIGN-CDG – Ta postać CDG jest potencjalnie związana z szerokimi i zróżnicowanymi objawami. Osoby dotknięte chorobą mogą mieć poważne zaburzenia neurologiczne, w tym hipotonię, drgawki i opóźnienia rozwojowe. Mogą one również mieć szybkie, mimowolne ruchy gałek ocznych (oczopląs), dysmorficzne rysy twarzy i liczne wrodzone anomalie wpływające na wiele układów ciała, w tym układ pokarmowy, moczowo-płciowy i sercowy. PIGN-CDG odnotowano w kilku rodzinach.
PIGV-CDG – Ta postać CDG charakteryzuje się nieprawidłowościami neurologicznymi, w tym zaburzeniami poznawczymi i drgawkami oraz dodatkowymi objawami, w tym dysmorfią twarzy, nieprawidłowościami szkieletowymi i hiperfosfatazją. Mutacje PIGV są przyczyną tego rzadkiego zaburzenia znanego również jako zespół Mabry’ego (opisano około 18 pacjentów).
Inne CDG z tej grupy obejmują: PIGA-CDG, PIGL-CDG, i B4GALNT1-CDG.
DEFEKTY WIELOKROTNEJ GLIKOSYLACJI I INNE WADY
Niektóre CDG występują z powodu połączonych defektów glikozylacji. Na przykład, niektóre osoby mogą mieć defekty wpływające zarówno na szlaki glikozylacji N-linked jak i O-linked. Zaburzenia w tej grupie obejmują:
DPM1-CDG – Zgłoszona u 12 dzieci, ta forma CDG charakteryzuje się poważnym zaangażowaniem neurologicznym, w tym zaburzeniami rozwoju, drgawkami i różnymi nieprawidłowościami ocznymi. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Ie.
MPDU1-CDG – Czworo dzieci zostało zgłoszonych z tą postacią CDG. Objawy obejmowały poważne opóźnienie psychoruchowe, epizody zwiększonego napięcia mięśniowego (hipertonia) oraz łuszczący się, zaczerwieniony stan skóry. Jedno dziecko wykazywało przejściowy niedobór hormonu wzrostu i niski wzrost. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-If.
SLC35C1-CDG – Zgłoszono dziewięć osób z tym zaburzeniem, które charakteryzuje się opóźnieniem wzrostu, nieprawidłowościami psychomotorycznymi i dysmorficznymi rysami twarzy. U osób dotkniętych tym zaburzeniem występują również nawracające infekcje bakteryjne. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-IIc i jest również znane jako leukocyte adhesion deficiency type II. NORD posiada ogólny raport dotyczący niedoborów adhezji leukocytów.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Siedemnaście dotkniętych tym zaburzeniem niemowląt rozwinęło hipotonię i ichtiozę, ogólny termin określający grupę zaburzeń łuszczącej się skóry, napady drgawek, postępującą mikrocefalię, brak przyrostu masy ciała i/lub kardiomiopatię. Zaburzenie to było wcześniej znane jako CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Ta postać CDG została zgłoszona u 11 osób i charakteryzuje się wrodzonymi nieprawidłowościami oczu, hipotonią, upośledzeniem rozwoju. Mogą również wystąpić nieprawidłowości dotyczące skóry, w tym ichtioza, suchość skóry, erytrodermia i atopowe zapalenie skóry. U niektórych osób występuje ataksja móżdżkowa.
COG1-8-CDG – Te podtypy CDG dotyczą konserwatywnego oligomerycznego kompleksu Golgiego (COG), ośmioelementowego kompleksu białkowego składającego się z kilku powiązanych białek oznaczonych jako COG1 do COG8. Białka te są niezbędne do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania kompleksu Golgiego. Kompleks (lub aparat) Golgiego jest strukturą występującą w większości komórek i bierze udział w procesie glikozylacji. Chociaż pełna funkcja kompleksu Golgiego nie jest do końca poznana, zmienia on, sortuje, pakuje i transportuje białka. Defekty zostały zidentyfikowane w podjednostkach COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 i 8. Wspólne objawy obejmują niepełnosprawność intelektualną, problemy z karmieniem, opóźnienie wzrostu, hipotonię, mikrocefalię i degenerację móżdżku (zanik móżdżku).
ATP6V0A2-CDG – Wykazano, że mutacje genu ATP6V0A2 wpływają zarówno na glikozylację N- jak i O-linkową. Mutacje tego genu są również znane jako przyczyny autosomalnej recesywnej bruzdy skórnej (ARCL) i zespołu pomarszczonej skóry. Osoby dotknięte tym schorzeniem mają przedwcześnie postarzały (progeroidalny) wygląd twarzy, zaburzenia poznawcze, upośledzenie rozwoju, postępującą mikrocefalię, drgawki i osteopenię, stan charakteryzujący się zmniejszoną mineralizacją kości i ich utratą.
SEC23B-CDG – Mutacja genu SEC23B powoduje zaburzenie znane jako wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna typu 2 (lub HEMPAS). Zaburzenie to charakteryzuje się zażółceniem skóry i białek oczu (żółtaczka), nieprawidłowo dużą śledzioną (splenomegalia), kamicą żółciową (kamica żółciowa), przedwczesnym niszczeniem czerwonych krwinek (hemoliza) i niskim poziomem krążących czerwonych krwinek (niedokrwistość).
Inne CDG z tej grupy obejmują: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG i PGM3-CDG.
CDG-x
Zgłasza się coraz większa liczba osób z niezidentyfikowanymi defektami glikozylacji. Niektóre z tych osób mają oznaki i objawy, które są podobne do innych podtypów CDG, podczas gdy inne osoby mają oznaki i objawy, które nie były wcześniej opisywane w CDG. Takie niezidentyfikowane przypadki są wspólnie określane jako CDG-x.
.