Przegląd dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej

Dziedziczna amyloidogenna transtyretyna (ATTRv; v dla „wariantu”) amyloidoza jest spowodowana mutacjami w genie transtyretyny (TTR) i jest dziedziczonym autosomalnie dominująco, wyniszczającym, postępującym i, jeśli nie jest leczona, śmiertelnym zaburzeniem wieloukładowym. Częstość występowania choroby jest bardzo zróżnicowana w krajach endemicznych i nieendemicznych, a częstość występowania na świecie oszacowano na 10 186 osób (zakres 5526-38 468) .

Głównym celem tego przeglądu jest przedstawienie przeglądu amyloidozy ATTRv od patogenezy do objawów klinicznych, diagnostyki, a tym samym monitorowania i leczenia pacjenta oraz od badań przedobjawowych do zarządzania nosicielami.

Od białka do patologii

TTR jest homotetramerycznym białkiem pełniącym rolę nośnika zapasowego tyroksyny (T4) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, a poprzez asocjację z białkiem wiążącym retinol pośredniczy również w transporcie witaminy A. Jest kodowany przez niewielki gen (chromosom 18q12.1) składający się tylko z czterech eksonów. Monomery, powstające po rozszczepieniu 20 aminokwasowego peptydu sygnałowego, składają się ze 127 aminokwasów ułożonych w osiem antyrównoległych β-szetów; tradycyjnie numeracja aminokwasów odnosi się do dojrzałego białka. Homotetramer zawiera dwa miejsca wiążące T4, a wiązanie T4 przyczynia się do jego strukturalnej stabilności. Zmutowany i dziki TTR może powodować w różnych tkankach i narządach powstawanie pozakomórkowych złogów amyloidu, tworzonych przez wiązki włókienkowatego białka o arkuszach β, identyfikowanych przez jabłkowo-zieloną dwójłomność w spolaryzowanym mikroskopie świetlnym, po barwieniu czerwienią Kongo, oraz przez sztywne nierozgałęzione włókna o średnicy 10-12 nm w mikroskopie elektronowym .

Amyloidoza TTR jest chorobą konformacyjną, a patologiczna agregacja białka jest w dużej mierze spowodowana zmniejszoną stabilnością fałdowania. Model patogenetyczny amyloidozy ATTRv wskazuje, że amyloidogenne, zwykle missense, mutacje destabilizują natywny TTR sprzyjając dysocjacji tetrameru na częściowo rozłożone gatunki, które samoistnie składają się w fibryle amyloidowe. Potencjał amyloidogenny wariantów TTR koreluje odwrotnie z ich stabilnością termodynamiczną.

Pośród ponad 130 zidentyfikowanych mutacji, zdecydowana większość jest patogenna; mniejszość nieamyloidogennych, wyjątkowych wariantów jest ochronna w heterozygotyczności złożonej z mutacjami patogennymi.

Małe leki cząsteczkowe, takie jak tafamidy, działają jako stabilizatory TTR wiążąc się z niezajętymi miejscami wiązania T4. W ATTRv złogi amyloidu występują głównie w somatycznym i autonomicznym obwodowym układzie nerwowym (PNS) oraz w sercu, choć mogą obejmować również nerki, oczy, naczynia leptomeningealne, stawy i więzadła. Ta specyficzność tkankowa jest nieuchwytna; czynniki endogenne, takie jak glikozaminoglikany lub środowisko chemiczno-fizyczne mogą sprzyjać odkładaniu się amyloidu. Ze względu na potencjał amyloidogenny monomerów typu dzikiego, amyloidoza ATTR może być również chorobą niedziedziczną (ATTRwt), objawiającą się głównie jako kardiomiopatia u starszych mężczyzn. Częściowemu składaniu się natywnego TTR typu dzikiego mogą sprzyjać lokalne czynniki chemiczno-fizyczne. Alternatywny model patogenetyczny dla amyloidozy ATTR obejmuje mechaniczno-enzymatyczne rozszczepienie przez trypsynę i/lub plazminę oraz siły biomechaniczne, takie jak naprężenia ścinające w przepływach płynów, które mogą być istotne szczególnie w przypadku kardiomiopatii.

Heterogenność szlaków amyloidogennych może wyjaśniać odmienny skład biochemiczny fibryli amyloidowych, które są tworzone przez fragmenty C-terminalne (fibryle typu A) w ATTRwt i w większości późno zachodzącego ATTRv oraz przez monomery o pełnej długości (fibryle typu B) we wczesnej amyloidozie V30M ATTRv. Takie różne składy przyczyniają się do korelacji genotypowo-fenotypowych i wpływają na czułość procedur diagnostycznych, takich jak barwienie biopsji tkanki czerwienią Kongo, która ma większe powinowactwo do fibryli typu B, lub nieinwazyjne techniki obrazowania amyloidu .

Fibryle amyloidu mogą powodować uszkodzenie tkanki przez bezpośredni ucisk lub niedrożność, jak to jest oczywiste w przypadku zespołu cieśni nadgarstka, zmętnienia ciała szklistego i zwężenia kanału kręgowego. Zaangażowanie PNS jest bardziej prawdopodobne z powodu neurotoksyczności wywieranej przez niefibrylarne oligomery i protofibryle. Dyfuzyjne oligomery mogą wiązać się z tratwami lipidowymi błon komórkowych, powodując napływ wapnia przez kanały wapniowe zależne od napięcia, oraz z receptorami dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji, zakłócając w ten sposób sygnalizację kinazy MAP i indukując stres endoplazmatycznego retikulum i apoptozę .

W amyloidozie ATTRv, polineuropatia ma wzór aksonalny zależny od długości i dotyczy zmiennie zarówno dużych i małych mielinizowanych, jak i nie mielinizowanych małych włókien. W próbkach biopsyjnych, złogi amyloidu dominują w naczyniach krwionośnych endoneurialnych; złogi i utrata aksonalna mają asymetryczne rozmieszczenie pomiędzy i w obrębie powięzi. Zmiany ultrastrukturalne śródbłonka wskazują na mikroangiopatię z zaburzeniem bariery krew-nerwa, co może umożliwiać przedostawanie się krążącego TTR do przestrzeni śródmiąższowej. We wczesnej postaci ATTR-V30M, która objawia się dominującą utratą drobnych włókien, niemielinizujące komórki Schwanna przylegające do włókien amyloidowych są zniekształcone i zanikowe, co sugeruje bezpośredni wpływ włókien amyloidowych na błony komórkowe. W późnym okresie ATTR-V30M, w którym ujawnia się mniej złogów amyloidu, dominujące zajęcie dużych włókien mielinizowanych może być raczej spowodowane przez neurotoksyczne oligomery .

Od patologii do objawów

Złogi amyloidu i toksyczność monomerów/oligomerów są podstawą klinicznego obrazu ATTRv. Najbardziej dotkniętymi chorobą miejscami są PNS (somatyczny i autonomiczny) oraz serce. Dlatego też, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dysautonomia i kardiomiopatia, często w połączeniu, są wspólnymi fenotypami .

Heterogenność kliniczna jest tylko częściowo wyjaśniona przez różnice w mutacjach genetycznych. Najczęstsza mutacja na świecie, V30M, ma albo wczesny początek (w endemicznych obszarach w Portugalii i Brazylii, średni wiek początku 33 lata; sporadycznie w innych obszarach, w tym we Włoszech) lub późny początek (w Szwecji-średni wiek początku 60 lat-w wielu japońskich przypadkach i w krajach nieendemicznych, takich jak Włochy), z wciąż nieznanych powodów .

Wczesny początek V30M ATTRv charakteryzuje się małowłóknistą neuropatią z bólem neuropatycznym, innymi dodatnimi objawami czuciowymi, utratą czucia algo-termicznego w dystalnych kończynach; dopiero później uwidacznia się utrata czucia dotykowego i głębokiego oraz zaangażowanie ruchowe, z progresją zależną od długości od dystalnego do proksymalnego. Objawy autonomiczne są powszechne i istotne i obejmują zaburzenia erekcji, niedociśnienie ortostatyczne, zmniejszoną potliwość, suchość oczu i ust, zmiany źrenic, zaburzenia pęcherza moczowego oraz zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego – powodujące wczesną sytość, rozdęcie żołądka, nawracające nudności i wymioty, biegunkę i/lub skąpomocz. Dysfunkcja przewodu pokarmowego, również związana z bezpośrednim naciekaniem amyloidu, może odgrywać rolę w utracie masy ciała, która jest częstą cechą wszystkich postaci ATTRv. Zajęcie serca charakteryzuje się głównie arytmiami, blokami przedsionkowo-komorowymi, rzadziej blokami sino-komorowymi, często wymagającymi wszczepienia stymulatora. Płeć jest w równym stopniu dotknięta chorobą, a wywiad rodzinny jest często pouczający. Późno ujawniająca się postać V30M ATTRv ma inny obraz kliniczny: neuropatia dotyczy małych i dużych włókien od początku, z utratą czucia we wszystkich modalnościach, wczesnym osłabieniem mięśni i osłabieniem zaczynającym się od miejsc dystalnych. Zajęcie układu autonomicznego jest często subtelne i niewykrywalne, jeśli nie jest badane. Dysfunkcja serca polega na przerostowej kardiomiopatii naciekowej, z zachowaną frakcją wyrzutową, która może być ciężka i postępująca. Ze względu na późny początek i penetrację zależną od wieku, wywiad rodzinny jest często negatywny. Mężczyźni są częściej dotknięci chorobą niż kobiety, w stosunku 2-3:1.

Przebieg choroby, śmiertelny, jeśli nie jest leczony po średnio 7-10 latach, jest szybszy w odmianie o późnym początku. Różnica między tymi dwiema postaciami jest prawdopodobnie wyjaśniona przez różne rodzaje złogów amyloidu: TTR o pełnej długości tworzący regularnie ułożone fibryle o wysokim powinowactwie do czerwieni Kongo we wczesnej postaci V30M (typ B); mieszanina fragmentów TTR o pełnej długości i rozszczepionych, z nieregularnie ułożonymi fibrylami wykazującymi niskie powinowactwo do czerwieni Kongo w późnej postaci V30M (typ A).

W krajach nieendemicznych, w tym we Włoszech, występuje wiele innych mutacji, niektóre (np. E89Q, F64L) są również częste, dzieląc podobieństwa z typem V30M o późnym początku, w tym wiek wystąpienia. T49A i E89Q wykazują szybką progresję; F64L jest stosunkowo mniej szybki; I68L jest głównie kardiopatyczny .

Several pacjenci wykazują kliniczne i / lub elektrofizjologiczne cechy obustronnego zespołu cieśni nadgarstka, związane ze złogami amyloidu w więzadle poprzecznym nadgarstka, czasami poprzedzające o lata początek polineuropatii . Mniej powszechne atypowe fenotypy to neuropatia wielkofibrylarna z ataksją czuciową, dominujące zajęcie układu ruchowego, wzór nie zależny od długości włókien z wczesnym zajęciem nerwów czaszkowych lub przewagą kończyn górnych. Postępujące upośledzenie neurologiczne prowadzi nieleczonego pacjenta, który początkowo ma zachowaną zdolność chodzenia, do konieczności pomocy przy chodzeniu (stadium 2 FAP), a później utraty zdolności chodzenia (stadium 3 FAP, chairbound/bedridden) .

Nefropatia rzadko występuje z białkomoczem, niewydolnością nerek, nawracającymi zakażeniami układu moczowego . Zaangażowanie oczne charakteryzuje się wewnątrzgałkowymi złogami amyloidu związanymi z produkcją TTR przez nabłonek siatkówki, powodując zmętnienie ciała szklistego, jaskrę i angiopatię amyloidową siatkówki. Nieliczne mutacje są specyficznie związane z wyjątkową postacią choroby oczodołowo-czołowo-skroniowej. Produkcja TTR przez sploty naczyniówkowe jest podstawą rzadkiego wariantu leptomeningealnego, z odkładaniem amyloidu rozpoczynającym się od naczyń leptomeningealnych i obejmującym – w postępie dośrodkowym wzdłuż naczyń – miąższ mózgu i objawiającym się drgawkami, udarami krwotocznymi, ogniskowymi epizodami neurologicznymi, demencją, ataksją, wodogłowiem, siderozą, zwapnieniami i wzmocnieniem leptomeningealnym.

Od neuropatii do diagnozy

Zajęcie OUN jest objawem występującym w większości przypadków ATTRv. Głównym wyzwaniem dla klinicystów w ocenie pacjenta z neuropatią jest określenie momentu, w którym należy podejrzewać ATTRv, aby wcześnie postawić diagnozę. W regionach, gdzie amyloidoza ATTRv nie jest chorobą endemiczną, rozpoznanie może być opóźnione o 3-4 lata. Znaczenie wczesnego postawienia diagnozy ogromnie wzrosło po niedawnym udostępnieniu innowacyjnych terapii modyfikujących przebieg choroby (patrz rozdział „Aktualne i powstające terapie”). Dlatego też, mając na uwadze znaczenie wczesnego rozpoznania choroby, niektóre cechy kliniczne, laboratoryjne i instrumentalne mogą nasuwać podejrzenie amyloidozy ATTRv (ryc. 1).

Ogółem, neuropatia ATTRv jest postępującą, zależną od długości aksonalną polineuropatią obejmującą małe (czuciowe i autonomiczne) i duże (czuciowe i ruchowe) włókna nerwowe .

Preferencyjne i wczesne zajęcie małych włókien jest typowe dla fenotypu V30M ATTRv o wczesnym początku. Początkowa neuropatia małych włókien postępuje do zaangażowania większych włókien (czuciowych i ruchowych) prowadząc do kumulacji niepełnosprawności i ostatecznie do śmierci.

Z drugiej strony, w fenotypach ATTRv o późnym początku (V30M i większość nie-V30M), dowody patologiczne wykazują wczesne zajęcie wszystkich rodzajów włókien nerwowych, mimo że upośledzenie największych włókien zwykle pokonuje te najmniejsze .

W związku z tym klinicyści mogą stanąć przed pierwszym scenariuszem obejmującym neuropatycznego pacjenta skarżącego się na dysautonomię. W takim przypadku, chociaż można rozważyć alternatywne diagnozy, nie należy opóźniać badań genetycznych w kierunku amyloidozy ATTRv .

Inny scenariusz, bardziej wymagający dla klinicystów i bardziej powszechny w obszarach nieendemicznych, obejmuje sporadycznych pacjentów z fenotypem o późnym początku, którzy prezentują się z czuciową lub czuciowo-ruchową polineuropatią aksonalną zależną od długości.

W takim przypadku cechy elektrofizjologiczne mogą przypominać kilka innych neuropatii, w tym dysmetaboliczne (np. cukrzyca), toksyczne, żywieniowe, paranowotworowe, zakaźne lub późną postać choroby Charcot-Marie-Tooth. Laboratoryjne badania przesiewowe w kierunku neuropatii obwodowej są konieczne, nawet jeśli choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, mogą współistnieć z amyloidozą ATTRv .

Najbardziej uderzającą cechą neuropatii ATTRv w diagnostyce różnicowej jest jej postępujący przebieg. Średnio pacjenci z postacią wczesną przechodzą z fazy FAP-1 do FAP-2 w ciągu 5,6 roku, a z FAP-2 do FAP-3 w ciągu 4,8 roku. U pacjentów z postacią późną progresja jest jeszcze szybsza i wymaga 2-4 lat na przejście z FAP-1 do FAP-2 i 2-3 lat z FAP-2 do FAP-3. Jest to również ważne w diagnostyce różnicowej z przewlekłą zapalną demielinizacyjną poliradikuloneuropatią (CIDP), która stanowi najczęstszą błędną diagnozę. Wynika to z możliwości znalezienia u pacjentów z ATTRv spowolnienia przewodnictwa nerwowego w zakresie demielinizacji. W rzeczywistości demielinizacja występuje w neuropatii ATTRv, a zmiany mielinowe są zwykle w bliskim kontakcie ze złogami TTR. Co ważne, szansa na wykrycie złogów amyloidu w nerwach obwodowych wydaje się być związana z czasem trwania choroby zarówno we wczesnym, jak i późnym stadium ATTRv, i odpowiednio, w późnym stadium choroby, wyniki badań nerwu opuszkowego zwykle ujawniają częste złogi amyloidu, wyraźną utratę aksonalną i nieprawidłowości mieliny. Również biopsje skóry wykazują, we wczesnym stadium choroby, utratę włókien nerwowych, ale brak lub minimalne odkładanie amyloidu w odniesieniu do bardziej zaawansowanego stadium amyloidozy ATTRv .

W związku z tym, pacjenci ATTRv, zwykle w bardziej zaawansowanym stadium choroby, mogą zostać pomyleni z CIDP, ale uważna lektura wyników elektrofizjologicznych ujawnia, że wolna prędkość przewodzenia nerwów jest związana z utratą aksonalną i odpowiednio z poważnym zmniejszeniem amplitudy złożonych potencjałów czynnościowych mięśni . Brak odpowiedzi na leczenie (np. immunoglobuliną) może dodatkowo nasuwać podejrzenie ATTRv.

Inna trudna błędna diagnoza obejmuje neuropatie paraproteinemiczne, tj. amyloidozę lekkich łańcuchów amyloidu (AL) i zespół POEMS, które wykazują kliniczne i elektrofizjologiczne podobieństwa do neuropatii ATTRv pod względem współistnienia cech aksonalnych i demielinizacyjnych, a także zajęcia wieloukładowego (np. serca w amyloidozie AL). Ponieważ z amyloidozą ATTRv może współistnieć paraproteinemia o nieznanym znaczeniu, konieczna jest ocena hematologiczna w celu wykluczenia dyskrazji plazmakomórkowej. Ponadto scyntygrafia w celu wykrycia wychwytu przez serce znaczników kostnych, takich jak 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP lub 99mTc-PYP, może być przydatna w różnicowaniu między monoklonalnym łańcuchem lekkim immunoglobuliny a amyloidozą sercową związaną z TTR. Należy wziąć pod uwagę możliwość niskiej czułości dla specyficznych mutacji (np. Phe64Leu). Z drugiej strony, wiele badań potwierdza, że poziom VEGF może być przydatny w różnicowaniu zespołu POEMS z amyloidozą .

Po postawieniu diagnozy

Po postawieniu diagnozy amyloidozy ATTRv wymagane są dodatkowe badania w celu oceny zakresu i ciężkości zajęcia narządów.

Do monitorowania upośledzenia polineuropatii przydatne narzędzia w praktyce klinicznej obejmują system stagingowy FAP i skalę upośledzenia polineuropatii (PND) . Jednak te skale kliniczne dostarczają jedynie ogólnego wskaźnika ogólnego stanu choroby i nie są wrażliwe na śledzenie progresji choroby w okresie krótkoterminowym. W związku z tym, aby lepiej ocenić wszystkie aspekty polineuropatii, w badaniach klinicznych testowano różne miary oparte na wyniku NIS (neuropathy impairment score), które dają większą szansę na wykrycie efektu leczenia. Niemniej jednak, NIS score , kliniczny złożony wynik oparty na badaniu osłabienia mięśni, utraty czucia i odruchów rozciągania w kończynach, oraz jego podzbiór, NIS-lower limbs (NIS-LL) score, wykazały pewne ograniczenia, wymagające stopniowych modyfikacji.

W badaniu opublikowanym w 2013 roku, NIS + 7, który łączy ocenę kliniczną z siedmioma testami elektrofizjologicznymi, został użyty do lepszego scharakteryzowania i ilościowego określenia upośledzenia neuropatii . W ostatnich próbach, prowadzonych przez Alnylam i przez Ionis , zastosowano dwa różne warianty zmodyfikowanego NIS + 7 (mNIS + 7). Warianty mNIS + 7Alnylam i mNIS + 7Ionis, zaprojektowane specjalnie do oceny upośledzenia i progresji choroby w badaniach klinicznych amyloidozy hATTR, lepiej oceniają ilościowo zaburzenia czucia na całym ciele, zaburzenia przewodnictwa nerwowego i funkcje autonomiczne.

Inne przydatne skale kliniczne obejmują kwestionariusz Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) oraz kwestionariusz Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) do oceny objawów autonomicznych; ankietę Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) do oceny czynności życia codziennego; Skala neuropatii Charcot-Marie-Tooth (CMTNS) i jej składnik kliniczny CMT Examination Score (CMTES) do monitorowania progresji neuropatii; kwestionariusz Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) do oceny jakości życia; test 6-minutowego chodu, test 10-m chodu i test siły uścisku dłoni (dynamometr) do oceny specyficznych funkcji motorycznych .

Tradycyjne badania przewodnictwa nerwowego są wykonywane w celu monitorowania ewolucji i ciężkości neuropatii obwodowej . Nawet jeśli biopsja skóry nadal pozostaje złotym standardem w diagnostyce neuropatii małych włókien, ocena funkcji sudomotorycznej poprzez elektrochemiczne przewodnictwo skóry, jak również pomiar zmienności rytmu serca i badanie pod kątem niedociśnienia ortostatycznego mogą być przydatne w badaniu neuropatii autonomicznej. Sudoscan okazał się również dobrym narzędziem do monitorowania postępu choroby w późnym stadium hATTR .

Badania serca w amyloidozie ATTRv mają głównie na celu wykrycie ewentualnej kardiomiopatii naciekowej (przerostowej), a przede wszystkim wszelkich potencjalnych poważnych zaburzeń przewodzenia, które mogą wymagać wszczepienia profilaktycznego rozrusznika serca w celu zmniejszenia ryzyka nagłego zgonu. Przydatne badania w ocenie kardiologicznej obejmują echokardiogram, 24-godzinne monitorowanie metodą Holtera i echokardiografię z obrazowaniem odkształceń; rezonans magnetyczny serca (MRI) i wewnątrzsercowe badania elektrofizjologiczne, nawet jeśli nie zawsze są dostępne, są przydatne w razie potrzeby.

Biomarkery surowicy serca, w szczególności mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) lub jego N-końcowy prohormon (NT-proBNP) i troponiny sercowe (T lub I), są przydatne i mają wartość prognostyczną w kardiomiopatii amyloidowej. Poziomy osoczowe NT-proBNP są nieprawidłowe nawet we wczesnych stadiach nacieku amyloidowego serca i korelują z masą lewej komory (ocenianą na MRI serca) oraz z późnym wzmocnieniem gadolinowym, co sugeruje ich przydatność jako miary nasilenia amyloidozy serca. Ponadto, wysokie poziomy troponiny są obserwowane w najcięższych postaciach lub w zaawansowanych stadiach choroby .

Po potwierdzeniu diagnozy genetycznej, należy również przeprowadzić ocenę okulistyczną. W przypadku obecności objawów ocznych, częstość ocen okulistycznych różni się w zależności od ciężkości zajęcia oka i powinna obejmować pomiar ostrości wzroku i ciśnienia wewnątrzgałkowego, test Schirmera, badanie dna oka i badanie w lampie szczelinowej .

Ocena stanu nerek jest również istotna i zwykle opiera się na pomiarze stężenia kreatyniny w surowicy, białkomoczu i mikroalbuminurii oraz na szacunkowym wskaźniku filtracji kłębuszkowej (eGFR) .

Wreszcie, zmodyfikowana wersja wskaźnika masy ciała (mBMI), która koryguje wpływ hipoalbuminemii, stanowi marker stanu odżywienia, na który w pewnym stopniu wpływa czas trwania i nasilenie objawów żołądkowo-jelitowych oraz zaburzeń wchłaniania u pacjentów z hATTR.

Od badań przedobjawowych do nosicieli

Protokoły przedobjawowych badań genetycznych (PST) zaburzeń dziedziczonych o późnym początku są dostępne od wielu lat, w tym ten dotyczący badań genetycznych i zarządzania osobami z ryzykiem ATTRv .

Głównym celem wszystkich tych protokołów jest zapewnienie uczestnikom wielodyscyplinarnego zespołu i wszystkich informacji, aby chronić ich przed psychospołecznymi konsekwencjami wyników badań. Wszystkie protokoły PST mają na celu połączenie szacunku dla autonomii z maksymalnymi korzyściami, wspierając osobę zagrożoną w procesie podejmowania decyzji i pomagając jej poradzić sobie z wynikami.

Wszyscy krewni pacjentów z ATTRv powinni być uważani za możliwych nosicieli rodzinnej mutacji, a jeśli są skłonni poddać się badaniom genetycznym, powinni zostać skierowani do eksperckiego zespołu multidyscyplinarnego. W cały proces powinny być zaangażowane zespoły posiadające wiedzę specjalistyczną w zakresie poradnictwa genetycznego, dokładnej interpretacji wyników badań molekularnych oraz postępowania i obserwacji specyficznych dla danej choroby. Ze względu na możliwy psychologiczny wpływ wyników badań, w każdym zespole musi być dostępny psycholog z doświadczeniem w doradztwie genetycznym.

Chociaż wszyscy krewni dorosłego pacjenta mogą być poddani badaniu ATTRv, potencjalne korzyści z PST są większe dla rodzeństwa niż dla potomstwa. W rzeczywistości rodzeństwo, zwłaszcza to, które jest bliskie przewidywanemu wiekowi wystąpienia choroby (PADO), jest bardziej narażone na ryzyko rozwoju choroby klinicznej w najbliższej przyszłości i zasługuje na najwyższy priorytet.

Wszystkie dorosłe osoby z grupy ryzyka, które mogą chcieć poddać się badaniu, powinny otrzymać aktualne i istotne informacje w celu podjęcia świadomej, dobrowolnej decyzji. Doradztwo przed testem powinno obejmować informacje nie tylko o całym procesie testowania, ale także o dalszych działaniach po teście.

Na ogół zaleca się minimalny odstęp czasu (np. 1 miesiąc) między sesją doradztwa przed testem a decyzją, czy wykonać test, aby dać osobie wystarczająco dużo czasu na podjęcie świadomej i samodzielnej decyzji. Decyzja o wykonaniu testu jest jedynym wyborem osoby zainteresowanej.

Ujawnienie wyników PST powinno nastąpić najlepiej w ciągu 4 tygodni od pobrania próbki krwi. Niemniej jednak probant powinien mieć możliwość poproszenia o wydłużenie czasu oczekiwania na wyniki lub zdecydować, że w ogóle nie chce ich otrzymać.

Wynik testu powinien być przekazany osobiście osobie, która poprosiła o PST. Z zasady zespół doradczy nie powinien przekazywać żadnych informacji dotyczących testu i jego wyników osobom trzecim bez wyraźnej zgody osoby badanej.

Jeśli wynik analizy genetycznej jest pozytywny, zespół multidyscyplinarny musi skierować osobę badaną do odpowiedniego programu dalszego postępowania, omówionego już przed badaniem i opartego na mutacji rodzinnej i jej aktualnym wieku.

W porównaniu z PST dla innych nieuleczalnych chorób o późnym początku, protokół badania genetycznego ATTRv przeszedł pewne zmiany, aby uczynić go bardziej aktualnym. W rzeczywistości w ostatnich latach scenariusz terapeutyczny ATTRv uległ radykalnej zmianie dzięki dostępności nowych leków, które są w stanie leczyć tę chorobę. Ponieważ wszystkie terapie są maksymalnie skuteczne we wczesnych stadiach choroby, zapotrzebowanie na PST znacznie wzrosło, ponieważ możliwość dostępu do terapii równoważy lub przewyższa ryzyko związane z psychologicznymi konsekwencjami pozytywnego wyniku testu. W rzeczywistości, obecnie klinicyści mogą zaoferować osobom z dodatnim wynikiem testu ścisłe monitorowanie, zachęcając do rozpoczęcia leczenia, gdy tylko zostaną wykryte niewielkie, ale klinicznie znaczące objawy choroby. Protokół PST powinien być regularnie aktualizowany w celu zapewnienia elastycznego podejścia, zgodnego z odkryciami w zakresie leków. Próby identyfikacji nowych wczesnych biomarkerów progresji od stanu bezobjawowego do pojawienia się pierwszych objawów choroby są obecnie przedmiotem badań. Dlatego klinicyści muszą być przygotowani do adaptacji PST do szybkich zmian w krajobrazie terapeutycznym ATTRv, aby zapewnić najlepszą opiekę osobom z chorobą przedobjawową.

Obecne i powstające terapie

Odkrycie molekularnych mechanizmów patogenetycznych i postęp w technologiach farmakologicznych doprowadziły do nieoczekiwanej rewolucji terapeutycznej w amyloidozie ATTRv. Szerokie spektrum terapii celowanych już uzyskało dostęp do rynku, a niektóre inne są bliskie osiągnięcia go .

Do niedawna leki, łagodzenie objawów i ortotopowy przeszczep wątroby były jedynymi opcjami dla ATTRv z najkorzystniejszymi wynikami u pacjentów z wczesnym początkiem V30M .

Ostatnio opracowano nowe środki w celu zahamowania produkcji zarówno amyloidogennych wt i TTRv, jak i tworzenia fibryli. Krajobraz aktualnych podejść farmaceutycznych do ATTRv obejmuje stabilizator TTR, tłumiki TTR i destruktory TTR.

Stabilizator TTR

Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) był pierwszym specyficznym lekiem zatwierdzonym dla etapu 1 ATTRv-PN na podstawie 18-miesięcznego podwójnie ślepego badania kontrolowanego placebo, po którym nastąpiło rozszerzenie otwartej etykiety. Później kilka badań klinicznych potwierdziło te ustalenia, uzyskując godne uwagi wyniki u pacjentów z V30M i we wczesnych stadiach choroby. Tafamidis był ogólnie dobrze tolerowany, nawet przez długi czas i powodował zmniejszenie śmiertelności z wszystkich przyczyn i hospitalizacji związanych z układem sercowo-naczyniowym. Tafamidis jest obecnie zatwierdzony w USA dla kardiomiopatii ATTR (CM).

Diflunisal, niesteroidowy lek przeciwzapalny, zmniejszał progresję neuropatii niezależnie od mutacji i ciężkości choroby na linii podstawowej. Bezpieczeństwo i skuteczność diflunisalu zostały zgłoszone w odniesieniu do funkcji neurologicznych i sercowych oraz do dysfunkcji autonomicznych. Diflunisal nie jest zatwierdzony dla ATTRv i może być stosowany tylko „off-label”.

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), główna katechina występująca w zielonej herbacie, wydaje się być w stanie zapobiec tworzeniu się fibryli „in vitro” i w hodowli komórkowej oraz zakłócić wstępnie uformowane fibryle „in vitro” i w modelach zwierzęcych. W dwóch badaniach odnotowano pozytywny wynik spożycia zielonej herbaty u pacjentów z kardiomiopatią wt- i ATTRv.

Tolkapon stabilizuje trzy leptomeningealne warianty TTR, a ponieważ przekracza barierę krew-mózg, został zaproponowany jako terapia amyloidozy leptomeningealnej.

AG10 był dobrze tolerowany i indukował znaczącą stabilizację TTR w ATTR-CM.

TTR silencery i edycja genomu

Terapia wyciszania genu TTR za pomocą małego interferującego RNA (siRNA) lub oligonukleotydu antysensowego (ASO) dostarczyła rewolucji terapeutycznej, pokazując dowody na to, że progresję choroby można spowolnić, a być może odwrócić.

Obaj patisiran (siRNA) i inotersen (ASO drugiej generacji) są zatwierdzone przez EMA i FDA dla ATTRv-PN.

Badanie fazy 1/2 z nowym ASO sprzężonym z GalNac (ION-682884) zostało rozpoczęte (Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT03728634), a badanie fazy 3 jest w toku.

Badanie fazy 3 z vutrisiranem, nowym siRNA, jest również w toku. Identyfikator CinicalTrials.gov: NCT03759379.

Podejście polegające na edycji genomu za pomocąCRISPR/Cas9 zostało uznane za skuteczne w modelach mysich i szczurzych . Planowane jest badanie fazy 1 z zastosowaniem wzrastającej dawki.

Doksycyklina i kwas tauroursodeoksycholowy (TUDCA) nie są zatwierdzone do leczenia ATTRv, chociaż oba wykazały interesujące wyniki w badaniach eksperymentalnych, a połączenie doustnej doksycykliny i TUDCA stabilizuje chorobę na co najmniej 1 rok w ATTRv i wt. Trwa badanie fazy 3 z zastosowaniem Doxy/TUDCA w amyloidozie sercowej. ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT03481972.

Przeciwciała monoklonalne

Kilka przeciwciał monoklonalnych przeciwko epitopom TTR zostało przetestowanych „in vitro” jako potencjalne nowe leki .

Dezamizumab jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 anty-SAP, które wyzwala immunoterapeutyczne usuwanie amyloidu. Zmniejszenie ładunku amyloidu odnotowano w wątrobie, śledzionie i nerkach po jego podaniu w amyloidozie AL i ATTR .

Trwa badanie kliniczne fazy 1 z PRX004. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.