1 Wprowadzenie
W porównaniu z pozajelitowymi drogami podawania leków, podawanie enteralne, w tym doustne, podjęzykowe i doodbytnicze, poprawia zgodność pacjenta z zaleceniami, ponieważ jest nieinwazyjne, bezbolesne, ogólnie bezpieczne i ekonomiczne (nie wymaga specjalnego przeszkolenia personelu ani wcześniejszej sterylizacji leków). Samodzielne podawanie leku tą drogą jest również zaletą, ponieważ pacjent bezpośrednio uczestniczy w leczeniu, a postrzeganie skuteczności wzrasta. Z tych powodów enteralna droga podawania leków jest najczęstszą drogą podawania leków na receptę. Przykładowo, spośród 200 najczęściej przepisywanych leków w USA, 83% jest podawanych doustnie. Te najczęściej przepisywane leki terapeutyczne to leki przeciwbólowe, środki obniżające poziom lipidów, antybiotyki i leki przeciwdepresyjne, będące najczęściej nabywanymi bez recepty lekami przeciwbólowymi, lekami na kaszel i przeziębienie oraz środkami do pielęgnacji skóry. Ze względu na ich podwyższone koszty wytwarzania, czołowe miejsca w przemyśle farmaceutycznym zajmują firmy produkujące terapeutyczne przeciwciała monoklonalne .
Jednakże ta droga podawania nie jest zalecana w przypadku aktywnych zasad wrażliwych na degradację kwasową lub o zmniejszonej rozpuszczalności w wodzie lub ograniczonej przepuszczalności przez wyściółkę jelit (np. peptydy, białka terapeutyczne itp.). A priori, system klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS) leków porządkuje różne leki w zależności od ich rozpuszczalności i przenikalności przy podawaniu doustnym, a system ten może być wykorzystany jako predyktor biodostępności leku (ryc. 1). Około 70% nowych kandydatów na leki jest klasyfikowanych jako klasa II (zgodnie z BCS), a około 40% leków doustnych o natychmiastowym uwalnianiu dostępnych na rynku jest klasyfikowanych jako praktycznie nierozpuszczalne .
Fig. 1. Klasyfikacja leków według Biopharmaceutical Classification System (BCS).
Na przykład, doustna biodostępność do krążenia systemowego wolnej insuliny wynosi mniej niż 1% z powodu jej kwaśnej degradacji, obecności enzymów proteolitycznych oraz z powodu zmniejszonej przepuszczalności przez nabłonek jelitowy . Ta bariera fizykochemiczna składająca się z czterech warstw: błony śluzowej, podśluzowej, mięśniowej zewnętrznej i błony surowiczej (lub adventitia), zapobiega przedostawaniu się do krążenia systemowego antygenów chorobotwórczych i mikroorganizmów. Inną wadą leków podawanych doustnie jest to, że czasy opróżniania żołądka różnią się wśród pacjentów w zależności od wieku, żywności, płci i obecności istniejących patologii powodujących różne wskaźniki wchłaniania leków w zależności od subject.
W dodatku, metabolizm pierwszego przejścia wpływa na skuteczną dawkę leku docierającą do narządu docelowego z powodu trawienia w żołądku i z powodu ataku enzymatycznego w świetle przewodu pokarmowego (tj, pepsyna i lipaza w żołądku oraz proteazy i lipazy w jelicie) oraz w ścianie jelita wraz z bakteryjnymi i wątrobowymi enzymami degradującymi. W przypadku stosowania podawania dojelitowego, podjęzykowa i doodbytnicza droga podania są stosowane w celu zmniejszenia tej chemicznej i enzymatycznej degradacji poprawiającej biodostępność.
Możliwe jest zachowanie czynnego składnika farmaceutycznego przez dodanie inhibitorów proteazy w celu zmniejszenia degradacji enzymatycznej lub przez zastosowanie powłok gastroprotekcyjnych, podczas gdy przenikanie przez nabłonek jelitowy może być promowane przez zastosowanie środków zwiększających przenikanie . Powłoki jelitowe lub mieszane matryce oparte na tych związkach zostały wykorzystane do ochrony substancji czynnej w postaci kapsułek, tabletek, cząstek, granulek i peletek przed degradacją w żołądku. Ten obszar badań przyciągnął ogromną uwagę w ciągu ostatnich 20 lat, postępując szybko i gwałtownie (Rys. 2).
Fig. 2. Liczba lub rekordy (record count = 3815) w czasie pobrane z Web of Science (©2019 Clarivate) w dniu 28 marca 2019 r., używając jako słów kluczowych: „oral drug delivery” lub „enteric delivery” lub „enteric drug” lub „enteric coating” lub gastroprotection.
Naturalne polimery, takie jak szelak, alginian, żelatyna, chitozan, guma guar, guma ksantanowa, skrobia lub zein, zostały wykorzystane do zachowania aktywnych zasad przed degradacją w żołądku lub do ochrony żołądka przed działaniem niektórych leków (np, wielokrotne podawanie aspiryny powodujące krwawienie z żołądka) omijających go. Spośród wszystkich polimerów syntetycznych stosowanych w celu uzyskania ochrony żołądka najbardziej rozpowszechnione są kopolimery akrylanu metylu z kwasem metakrylowym, pochodne hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) i pochodne poliwinylu. Większość z tych naturalnych lub syntetycznych polimerów (lub ich mieszanek) zawiera jonizowalne grupy karboksylowe, które sprawiają, że są one nierozpuszczalne w warunkach żołądkowych i jonizują się w środowisku jelitowym, rozpuszczając się poprzez tworzenie soli z zasadami lub aminami i uwalniając ładunek . Inne modyfikowane polimery z czwartorzędowymi grupami amoniowymi są odporne na degradację w żołądku i przyczepiają się do błony śluzowej jelita, zaczynają powoli permeabilizować i ulegać erozji, zapewniając kontrolowane w czasie, niezależne od pH, ukierunkowane uwalnianie zawartego w nich ładunku. Z tego względu dostępne są powłoki enteryczne lub powłoki o przedłużonym uwalnianiu, których zadaniem jest ochrona leku lub błony śluzowej żołądka oraz osiągnięcie przedłużonego uwalniania substancji czynnej do określonego miejsca w jelicie. W ten sposób można osiągnąć czasowe lub przestrzenne uwalnianie leku w zależności od rodzaju zastosowanej powłoki dojelitowej.
Jak już wspomniano, te powłoki dojelitowe tłumią miejscowe drażniące działanie niektórych leków na ścianę żołądka i wynikające z tego działania niepożądane (tj. niestrawność, chorobę, uczucie pełności w nadbrzuszu i dyskomfort, anoreksję i nudności). Na przykład, powłoki jelitowe na aspirynie są dostępne w handlu od lat 50-tych. Azole (np. omeprazol) stosowane jako inhibitory pompy protonowej w leczeniu choroby wrzodowej, choroby refluksowej przełyku i pokrewnych patologii są chronione żołądkowo, aby uniknąć aktywacji kwasowej w jamie ustnej i przełyku oraz uzyskać kontrolowaną aktywację tylko w żołądku. Kilka niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak diklofenak sodowy, jest szeroko stosowanych w leczeniu chorób reumatoidalnych i zapalnych, ale cząsteczka ta ulega szybkiej degradacji kwasowej do pochodnej indolinonu i dlatego zaleca się jej gastroprotekcję. Ponadto, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy są częstymi działaniami niepożądanymi NLPZ, a ich ochrona żołądka za pomocą powłok jelitowych lub przy użyciu niezależnych od pH systemów o przedłużonym uwalnianiu jest zalecana .
Budezonid stanowi inny przykład powszechnego kortykosteroidu stosowanego u pacjentów z chorobą Crohna. Lek jest zwykle powlekany gastroopornymi polimerami w celu osiągnięcia ukierunkowanego dostarczania w jelicie cienkim i proksymalnej części okrężnicy.
Niektóre leki, w zależności od ich miejsca działania, mogą być chronione przed działaniem żołądka. Na przykład, sulfasalazyna jest stosowana jako lek pierwszego rzutu w reumatoidalnym zapaleniu stawów i, aby sprzyjać jej szybkiemu wchłanianiu ogólnoustrojowemu, nie stosuje się żadnych powłok. Jednakże w leczeniu zapalenia jelit (IBD), wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna powłoka gastroprotekcyjna jest włączona do preparatu w celu osiągnięcia ukierunkowania jelitowego.
Środki farmaceutyczne i żywe bakterie (np. aminokwasy, bakterie probiotyczne, witaminy itp. Na przykład, gastroprotected suplementy takie jak chlorek potasu są komercyjnie dostępne w leczeniu hipokaliemii . Najczęstsze nutraceutyki (regulowane jako suplementy diety i dodatki do żywności w USA) kupowane przez konsumentów to witaminy i suplementy diety, produkty do kontroli wagi i suplementy diety dla sportowców. Najczęściej stosowanymi probiotykami są Gram-dodatnie szczepy bakterii wytwarzające kwas mlekowy z rodzajów Bifidobacteria i Lactobacillus. Mimo, że bakterie te są odporne na środowisko kwaśne, to jako szczepy bakterii wytwarzające kwas mlekowy, żywotność komórek jest zmniejszona po kontakcie z płynami żołądkowymi. Na przykład, odnotowano spadek liczby CFU o 4 log10 dla Lactobacillus fermentum CECT 5716 po ekspozycji na symulowany płyn żołądkowy (SGF) o pH 1 przez 2 h. Zmniejszenie żywotności komórek o 5 log odnotowano również dla Lactobacillus casei NCIMB 30185 po zanurzeniu na 2 h w SGF (pH 1,8). Wiele innych suplementów diety i dodatków do żywności jest gastrochronionych w celu zwiększenia ich aktywności biologicznej. Na przykład, w przypadku naturalnych przeciwutleniaczy, takich jak katechiny, zaobserwowano kinetykę degradacji pierwszego rzędu pod wpływem SGF, a po zabezpieczeniu ich kopolimerami akrylanu metylu i kwasu metakrylowego odnotowano poprawę ich aktywności chemicznej i metabolicznej. Naturalnie występujące nutraceutyki, takie jak resweratrol, zostały zamknięte w nanocząsteczkach mezoporowatej krzemionki (tj. MCM-48) i oceniono ich cytotoksyczność in vitro, wykazując lepszy efekt cytotoksyczny i aktywność przeciwzapalną nanokapsułkowanego polifenolu w porównaniu z użyciem wolnego związku. Niektóre nutraceutyki są stosowane jako koadjutanty w celu poprawy efektu onkolitycznego chemioterapeutyków przeciwko liniom komórkowym raka jelita grubego. W tym względzie Kamel i wsp. wykorzystali aldehyd cynamonowy i kwas rozmarynowy jako nutraceutyki pochodzenia naturalnego, które umieszczono w stałych nanocząstkach lipidowych obciążonych 5-fluoracylem i sfunkcjonalizowanych powierzchniowo chitozanem w celu uzyskania docelowego działania na okrężnicę. To połączenie dało synergistyczne efekty przeciwko ludzkim liniom komórkowym raka jelita grubego (HCT-116) i wysoką supresję mitochondrialnego potencjału błonowego z nutraceutykami w ich wolnej formie lub zamkniętymi w stałych nanocząstkach lipidowych.
Różne procesy formulacji są ukierunkowane na stabilizację i solubilizację aktywnego składnika farmaceutycznego w przewodzie pokarmowym, ale ukierunkowane uwalnianie w określonym miejscu jest nadal wyzwaniem. Nanotechnologia ma na celu zaspokojenie tej niezaspokojonej potrzeby.
.