Discussion
PDCD jest rzadkim zaburzeniem genetycznym wynikającym z nieprawidłowego metabolizmu mitochondrialnego i charakteryzuje się kwasicą mleczanową, jak również cechami uszkodzenia neurologicznego, w tym hipotonią, słabym karmieniem, opóźnieniem rozwoju i sennością. PDC znajduje się w macierzy mitochondrialnej i jest kompleksem wieloenzymowym, którego podstawową funkcją jest działanie jako katalizator konwersji pirogronianu do acetylo-CoA w procesie dekarboksylacji oksydacyjnej. PDC składa się z trzech domen katalitycznych i jednej strukturalnej. Domeny katalityczne składają się z domeny E1, która jest heterotetramerem dwóch podjednostek alfa i dwóch beta, domen E2 i E3. Domena strukturalna jest identyfikowana jako białko wiążące E3. Tak więc, w PDCD, zmniejszenie dostępności acetylo-CoA zmniejsza produkcję kofaktorów dinukleotydu nikotynamido-adeninowego i dinukleotydu flawinowo-adeninowego, których podstawową funkcją jest dostarczanie do łańcucha oddechowego elektronów do fosforylacji oksydacyjnej. Sprzyja to cytoplazmatycznej redukcji acetylo-CoA do mleczanu lub transaminacji do alaniny. Dlatego też defekt któregokolwiek składnika PDC, wrodzony lub nabyty, może prowadzić do podwyższonego poziomu mleczanu w organizmie i niezdolności do wytwarzania energii na poziomie komórkowym, z wynikającą z tego dysfunkcją neurologiczną i nerwowo-mięśniową.
Pomimo że w literaturze opisywano ją przez cztery dekady, dokładna częstość występowania PDCD pozostaje nieznana. Ponad pięćdziesiąt mutacji zostało zgłoszonych u pacjentów z PDCD . Najczęściej identyfikowane mutacje znajdują się w genie PDHA1, który jest genem sprzężonym z chromosomem X, kodującym podjednostkę E1α, a większość tych mutacji to mutacje de novo .
Zważywszy na sprzężoną z chromosomem X naturę PDCD, dotknięci nią mężczyźni są na ogół bezobjawowi. W przeciwieństwie do nich, heterozygotyczne samice mają zmienny wzór X-inaktywacji w różnych tkankach i dlatego mogą prezentować różne objawy. Ciężkość choroby w PDCD waha się od najcięższej postaci prowadzącej do śmierci noworodka z powodu utrzymującej się kwasicy mleczanowej do bardziej subtelnego i opóźnionego początku objawów, jak zaobserwowano u opisywanego obecnie pacjenta. Większość pacjentów z PDCD manifestuje się upośledzeniem funkcji neurologicznych i motorycznych. Dodatkowe objawy mogą obejmować opóźnienie rozwoju, hipotonię, drgawki i encefalopatię. Istnieją doniesienia o ataksji o początku dziecięcym lub izolowanej neuropatii z prawidłowym poznaniem. Nieprawidłowości strukturalne mózgu są powszechne w PDCD i mogą obejmować zanik korowy, ventriculomegalię, dysgenezję ciała modzelowatego i podostrą encefalomiopatię martwiczą. Prawidłowy MRI mózgu u pacjentów z PDCD jest rzadko opisywany w literaturze. Badanie przeprowadzone na 371 pacjentach z PDCD wykazało prawidłowy obraz MRI tylko u 7 (2%) pacjentów, z których wszyscy mieli niedobór E1α. Ventriculomegalia była najczęstszą nieprawidłowością zgłoszoną w tym badaniu.
Pacjent w tym raporcie miał bardzo niespecyficzne objawy opóźnienia rozwoju, hipotonii i odległej historii nietolerancji karmienia, ale żadnych innych ustaleń lub objawów, które mogłyby sugerować metaboliczną przyczynę. Objawy PDCD wystąpiły późno, w wieku dwudziestu miesięcy, ponieważ zwykle pojawiają się w ciągu pierwszego roku życia. Podejrzenie PDCD lub innych zaburzeń metabolicznych było bardzo małe, ponieważ rezonans magnetyczny mózgu był prawidłowy. Co czyni ten przypadek jeszcze bardziej wyjątkowym, to fakt, że diagnoza została postawiona na podstawie kwasicy mleczanowej związanej z podawaniem pokarmu PediaSure® u stabilnego hemodynamicznie pacjenta. PediaSure® zawiera glukozę, która w procesie glikolizy prowadzi do wytworzenia pirogronianu. Jak wspomniano wcześniej, w PDCD dochodzi do zmniejszonej konwersji pirogronianu do acetylo-CoA, co prowadzi do wzrostu stężenia pirogronianu, który z kolei prowadzi do wzrostu stężenia mleczanów.
Niestety nie ma skutecznego leczenia PDCD. Zastosowano kilka strategii, z różnym powodzeniem. Suplementacja pirofosforanu tiaminy jest często próbowana, ponieważ jest ona obligatoryjnym kofaktorem dla składnika E1 PDC. Osoby, które reagują na tiaminę, mają zwykle lepsze wyniki leczenia. Podobnie jak u opisywanego pacjenta, kwasicę mleczanową można zmniejszyć, stosując dietę o wysokiej zawartości tłuszczu i niskiej zawartości węglowodanów, czyli KD, w której stosunek tłuszczów do węglowodanów i białka wynosi 3-4 do 1. Istnieje hipoteza, że dieta ta indukuje ketozę, która zapewnia alternatywne źródło acetylo-CoA . KD nie łagodzi objawów neurologicznych, choć w niektórych opisach przypadków wykazano poprawę przebiegu klinicznego. Mniej restrykcyjna KD, taka jak zmodyfikowana dieta Atkinsa i dieta o niskim indeksie glikemicznym, może być próbowana u osób z problemami z przestrzeganiem standardowej KD. Doustny cytrynian może być również stosowany w przypadku kwasicy. Dichlorooctan (DCA) hamuje kinazy dehydrogenazy pirogronianowej i aktywuje PDC. Randomizowane badania kontrolne wykazały, że stosowanie DCA jedynie stępia poposiłkowy wzrost mleczanów, ale nie poprawia wyników klinicznych .
Chociaż wydaje się, że na historię naturalną PDCD nie ma wpływu płeć, istnieją sugestie, że śmiertelność może być wyższa u mężczyzn . Większość osób z PDCD umiera w dzieciństwie, choć istnieją doniesienia o niektórych osobach, które przeżyły w okresie dojrzewania i w młodym wieku dorosłym .
.