Purpose: Our first objective was to evaluate the feasibility of administering a combination of Doxil, a pegylated liposome formulation of doxorubicin, and cisplatin and to determine the maximum tolerated dose of the combination. Celem drugorzędowym było zbadanie szczytowych i 7-dniowych poziomów Doxilu w osoczu po wstrzyknięciu przy różnych badanych poziomach dawek.
Metody: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi byli leczeni co 4 tygodnie cisplatyną w dniu 1 i Doxil w dniu 2. W pierwszych trzech poziomach dawek, dawka Doxilu była stała i wynosiła 40 mg/m(2), podczas gdy dawka cisplatyny była eskalowana od 40 do 50 i 60 mg/m(2). Na czwartym i piątym poziomie dawkowania, dawkę cisplatyny ustalono na 60 mg/m(2), podczas gdy dawkę produktu Doxil zwiększano do 50 i do 60 mg/m(2). Poziomy Doxilu (równoważnika doksorubicyny) w osoczu mierzono za pomocą testu wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detekcją fluorescencji w 1 h i 7 dni po infuzji Doxilu.
Wyniki: Do badania zgłosiło się 26 pacjentów. Dwudziestu czterech pacjentów ukończyło co najmniej 2 kursy i było w pełni zdolnych do oceny toksyczności i skuteczności. Osiemnaście pacjentek otrzymywało wcześniej chemioterapię, w tym 11 w schematach zawierających antracykliny. W sumie w ramach badania podano 177 kursów. U 12 pacjentów cisplatyna została odstawiona po 1 do 13 kursach, a sam Doxil był kontynuowany przez 1-22 kursy. Pozostali chorzy otrzymywali oba leki do momentu przerwania terapii. Działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę były neutropenia i zapalenie błon śluzowych. Neutropenię stopnia 4. zaobserwowano u 3 pacjentów (u jednego z nich wystąpiła gorączka neutropeniczna) przy dawkach 4. i 5. Zapalenie błony śluzowej stopnia 3 zaobserwowano u 4 pacjentów przy dawkach 3, 4 i 5. Z kolei najcięższe objawy erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej były stopnia 2, obserwowane tylko u 1 pacjenta. Odpowiedzi nowotworowe obejmowały siedem częściowych odpowiedzi, z których trzy wystąpiły u pacjentów z rakiem jajnika. U czterech z siedmiu pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, czas do progresji choroby przekroczył 1 rok. U 20 pacjentów oceniano stężenie Doxilu 1-h (odpowiednik C(max)). Średnie stężenie C(max) doksilu (mg/l osocza) zwiększało się stopniowo wraz ze zwiększaniem dawki, od 14,7 +/- 1,9 dla dawki 40 mg/m(2), do 17,3 +/- 3,0 dla dawki 50 mg/m(2) i 23,3 +/- 5,5 dla dawki 60 mg/m(2). C(max) dla dawki 60 mg/m(2) był podobny do danych uzyskanych w równoległych badaniach klinicznych w naszej instytucji z zastosowaniem pojedynczego leku Doxil w dawce 60 mg/m(2). Jednakże, 7-dniowe stężenia doksycylu po infuzji były znacząco mniejsze u pacjentów otrzymujących połączenie doksycylu z cisplatyną niż u pacjentów otrzymujących pojedynczo podawany doksycyl.
Wnioski: Doxil może być podawany w pełnej maksymalnej tolerowanej dawce (50 mg/m(2) co 4 tygodnie) w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 60 mg/m(2), bez dowodów na występowanie istotnych nakładających się toksyczności. Częstość występowania i nasilenie erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej wydają się być mniejsze w porównaniu z danymi dostępnymi dla pojedynczego leku Doxil. Dane dotyczące stężenia w osoczu wskazują na przyspieszony klirens produktu Doxil, gdy jest on podawany po cisplatynie.