Białka i peptydy przeciwdrobnoustrojowe
APP są najbardziej filogenetycznie starożytnymi środkami wrodzonej obrony immunologicznej przed inwazją drobnoustrojów. Obecne w prawie każdym organizmie, włączając w to bakterie, rośliny, owady, kręgowce nie będące ssakami i ssaki, te małe, często kationowe peptydy są zdolne do zabijania mikrobów wielu typów, włączając w to wirusy, bakterie, pasożyty i grzyby, głównie poprzez przerwanie błony patogenu.286 Konstytutywna ekspresja APP występuje u ludzi na obszarach barierowych ze stałą ekspozycją na drobnoustroje, takich jak skóra i błona śluzowa. Uważa się, że po stymulacji mikrobiologicznej zarówno uwalnianie preformowanych APP, jak i indukowana ekspresja przyczyniają się do wczesnej obrony gospodarza.287 Co ważne, nie ma dowodów na rozwój oporności drobnoustrojów na APP, które są skierowane przeciwko podstawowym składnikom ściany komórkowej drobnoustrojów. Niektóre APP mogą wiązać i neutralizować składniki drobnoustrojów, takie jak endotoksyna, wykluczając zaangażowanie TLR i innych PRR, oraz zmniejszać stan zapalny. Wiele APPs może potencjalnie zmniejszać intensywność odpowiedzi zapalnej związanej z obecnością toksyn bakteryjnych.288-290 Ponieważ endotoksemia jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do MODS noworodków i zgonów z powodu sepsy i NEC,84 strategie wiązania/blokowania LPS, w tym stosowanie syntetycznych APPs, mogą mieć znaczący pozytywny wpływ na wyniki leczenia.288,291
Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) jest białkiem o masie 55-kDa obecnym w drogach oddechowych, pierwotnych ziarnistościach PMN i osoczu. BPI wykazuje selektywne działanie cytotoksyczne, antyendotoksyczne i opsoniczne wobec bakterii gram-ujemnych.288 Stężenia BPI w osoczu były wyższe u krytycznie chorych dzieci z zespołem sepsy lub niewydolnością narządową niż u krytycznie chorych dzieci bez zespołu sepsy lub niewydolności narządowej, a stężenia BPI dodatnio korelowały z pediatryczną skalą ryzyka zgonu.265 PMNs noworodków urodzonych w terminie są ubogie w BPI, co potencjalnie przyczynia się do zwiększonego ryzyka zakażenia.292 Podczas gdy noworodki urodzone w terminie wykazują zwiększoną regulację BPI w osoczu podczas zakażenia, wcześniaki wykazały zmniejszoną zdolność do mobilizacji BPI po stymulacji,293 co może przyczyniać się do ich ryzyka zakażenia bakteriami gram-ujemnymi. Polimorfizmy w BPI zwiększają ryzyko sepsy gram-ujemnej u dzieci, ale wpływ tych polimorfizmów u noworodków nie jest znany.294 W porównaniu z PMNs od dorosłych, PMNs od wcześniaków produkują podobne ilości defensyn, ale zmniejszone ilości BPI i elastazy.292,295,296 Leczenie rekombinowanym BPI (rBPI21) wiązało się z poprawą wyników czynnościowych, zmniejszeniem liczby amputacji, ale bez różnicy w śmiertelności w wieloośrodkowym badaniu dzieci z ciężką układową chorobą meningokokową.297
Laktoferyna jest głównym białkiem serwatkowym w mleku ssaków (w szczególnie dużych stężeniach w siarze) i jest ważna we wrodzonej obronie immunologicznej gospodarza. Laktoferyna jest obecna we łzach i ślinie i wykazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową zarówno poprzez wiązanie żelaza, jak i poprzez bezpośrednie działanie rozrywające błonę dzięki części aminokońcowej laktoferryny.298 Laktoferyna jest również alarmem (np. HMGB-1 lub IL-33), zdolnym do aktywacji leukocytów, wiązania endotoksyny i modyfikowania odpowiedzi gospodarza poprzez działanie jako czynnik transkrypcyjny regulujący rozpad mRNA.299,300 Wykazano, że laktoferyna bydlęca zmniejsza częstość występowania sepsy bakteryjnej i grzybiczej301,302 oraz NEC u wcześniaków.303
Lizozym jest obecny we łzach, aspiratach z tchawicy, skórze oraz pierwotnych i wtórnych ziarnistościach PMN i przyczynia się do degradacji peptydoglikanu w ścianach komórek bakteryjnych. Wydzielnicza PLA2 może niszczyć bakterie Gram-dodatnie poprzez hydrolizę ich lipidów błonowych.174 Elastaza PMN jest proteazą serynową uwalnianą przez aktywowane PMN o funkcji mikrobójczej i uważa się, że odgrywa rolę w uszkodzeniu zapalnym obserwowanym przy rekrutacji PMN, szczególnie w płucach.116,136 Katelicydyna i defensyny są innymi APP, które posiadają właściwości przeciwdrobnoustrojowe.304 Katelicydyna jest obecna w płynie owodniowym, owodni, skórze, ślinie, drogach oddechowych i leukocytach. α-Defensyny są bogatymi w cysteinę peptydami o masie 4-kDa występującymi w płynie owodniowym, owodni, śledzionie, rogówce, grasicy, komórkach Panetha i leukocytach. β-Defensyny znajdują się w skórze, przewodzie pokarmowym, układzie moczowym, narządach rozrodczych (łożysko, macica, jądra, nerki), drogach oddechowych, mleku matki, gruczole sutkowym i grasicy.
Oprócz działania mikrobójczego, APP mają szeroki zakres efektów immunomodulacyjnych na wiele typów komórek zarówno wrodzonego układu odpornościowego, jak i adaptacyjnego układu odpornościowego.287,305,306 Te efekty immunomodulacyjne obejmują zmienione wytwarzanie cytokin i chemokin, ulepszoną chemotaksję i rekrutację komórek, ulepszoną funkcję komórek (dojrzewanie, aktywację, fagocytozę, wytwarzanie reaktywnych form pośrednich tlenu), wzmocnienie gojenia się ran (neowaskularyzacja, mitogeneza) i zmniejszoną apoptozę.
Ziarna cytozolowe PMN są bogate w APPs, w tym α-defensyny, laktoferynę, lizozym, katelicydynę, rozpuszczalne PLA2 i BPI. Wykazano związane z wiekiem ciążowym zmniejszenie stężenia we krwi pępowinowej kilku APP (katelicydyna, BPI, kalprotektyna, rozpuszczalna PLA2, α-defensyny) w porównaniu ze stężeniem w surowicy matki.307 Niedobór APP w osoczu może przyczyniać się do zwiększonego ryzyka infekcji związanych z wcześniactwem, a ich brak może zwiększać ryzyko endotoksemii. W porównaniu z noworodkami urodzonymi w terminie, wcześniaki wykazywały niższe poziomy ludzkiej β-defensyny 2 we krwi pępowinowej.308 Zwiększona regulacja APPs (defensyny) występuje we krwi zakażonych dorosłych309 i dzieci (defensyny, laktoferyna).310 Wpływ sepsy na produkcję APPs w osoczu u noworodków nie został szczegółowo zbadany.
.