Kaskada krzepnięcia jest skomplikowanym szlakiem kontrolowanym przez wiele czynników. Zahamowanie jednego elementu może wyłączyć cały proces. Ostatnie etapy szlaku krzepnięcia obejmują przekształcenie protrombiny w trombinę za pośrednictwem protrombinazy i czynnika Xa. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, tworząc skrzep. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa zmniejszają wytwarzanie trombiny poprzez selektywne hamowanie aktywności czynnika Xa i protrombinazy. Bezpośrednie inhibitory trombiny, takie jak dabigatran, hamują trombinę, aby zapobiec tworzeniu się fibryny i rozwojowi skrzepu.2-6
STOSOWANIE TERAPEUTYCZNE
Mimo że między poszczególnymi lekami istnieją pewne niuanse, NOAC mają ogólnie podobne wskazania, takie jak zmniejszenie ryzyka udaru mózgu i zatorowości systemowej (w niezastawkowym migotaniu przedsionków) oraz leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zwykłe dawkowanie i sposób podawania każdego z NOAC są mniej specyficzne dla pacjenta niż w przypadku warfaryny. Dabigatran 150 mg powinien być podawany dwa razy na dobę, popijając pełną szklanką wody. Dawkowanie riwaroksabanu różni się w zależności od wskazania, z dawką od 10 do 20 mg i częstotliwością raz lub dwa razy na dobę. Tabletki 15- i 20-mg rywaroksabanu należy przyjmować z jedzeniem, chociaż nie jest to wymagane w przypadku tabletki 10-mg. Dawka i częstotliwość przyjmowania apiksabanu różni się w zależności od wskazania, ale wynosi od 2,5 do 10 mg raz lub dwa razy na dobę. Edoksaban jest dawkowany w dawce 60 mg raz na dobę, niezależnie od wskazań. Dostosowanie dawkowania do określonego klirensu kreatyniny lub interakcji lekowych podano w ulotkach dołączonych do opakowania.2-6
SKUTECZNOŚĆ PORÓWNAWCZA
Brak bezpośrednich badań typu head-to-head utrudnia porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania NOAC. Jednak badania kliniczne wykorzystane jako podstawa zatwierdzenia były podobne, a każde z nich było wielonarodowym badaniem typu noninferiority porównującym lek z warfaryną (dawkowaną do docelowego międzynarodowego współczynnika znormalizowanego 2:3) i wykorzystującym pierwszorzędowy złożony punkt końcowy wystąpienia pierwszego udaru mózgu lub systemowego zdarzenia zatorowego. W każdym z badań oceniano również bezpieczeństwo stosowania każdego z nowych leków, w tym bezpieczeństwo stosowania warfaryny. W każdym badaniu analizowano również bezpieczeństwo stosowania każdego z nowych leków w porównaniu z warfaryną, zwracając szczególną uwagę na różne rodzaje ryzyka krwawienia.3-7
Pomimo istniejących ograniczeń, porównania pośrednie mogą być pomocne w określaniu różnic między NOAC. Skjøth i współpracownicy porównali skuteczność i punkty końcowe bezpieczeństwa 4 badań klinicznych (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF i ARISTOTLE), w których porównywano NOAC z warfaryną. W porównaniu z edoksabanem (60 mg) apiksaban charakteryzował się podobną skutecznością, ale wiązał się z mniejszą liczbą istotnych klinicznie lub poważnych krwawień (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). Dabigatran wykazywał większą skuteczność niż edoksaban (udar HR 0,73; 95% CI, 0,55- 0,96), chociaż wiązał się również z większą liczbą „krwawień o innej lokalizacji”. Nie było różnicy pomiędzy edoksabanem i rywaroksabanem w odniesieniu do skuteczności lub śmiertelności, ale rywaroksaban był związany z większą liczbą poważnych lub klinicznie istotnych krwawień (HR 1,20; 95% CI, 1,08-1,32).
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Większość działań niepożądanych związanych z NOAC jest związana ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, które może być znaczące, a nawet śmiertelne. Pacjenci powinni być edukowani w zakresie oznak i objawów utraty krwi. Leki zwiększające ryzyko krwawienia (leki przeciwpłytkowe, heparyna, terapia fibrynolityczna i długotrwałe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych) dodatkowo zwiększają to ryzyko. W przypadku dabigatranu i rywaroksabanu częstość występowania poważnych krwawień jest podobna jak w przypadku warfaryny (dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; rywaroksaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Apiksaban i edoksaban charakteryzują się zmniejszonym ryzykiem krwawienia w porównaniu z warfaryną (apiksaban HR 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; edoksaban HR 0,84; 95% CI, 0,73-0,97). Inne działania niepożądane obejmują reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak dyspepsja i choroba refluksowa przełyku.2-7
INTERAKCJE Z LEKAMI
Wszystkie 4 NOAC są substratami transportera glikoproteiny P (P-gp), a rywaroksaban i apiksaban są również substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Każdy podawany jednocześnie lek, który indukuje lub hamuje CYP3A4 i (lub) P-gp, może potencjalnie zmienić ekspozycję tych leków. Nie należy podawać riwaroksabanu i apiksabanu z jednoczesnym stosowaniem leków hamujących P-gp i CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) lub indukujących CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampina, ziele dziurawca). Dabigatran i edoksaban nie powinny być stosowane z lekami indukującymi P-gp, takimi jak ryfampina. Zmniejszenie dawki inhibitorów P-gp i dabigatranu nie jest konieczne, chyba że u pacjenta występują umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min).2-6
ZAGADNIENIA BEZPIECZEŃSTWA
Głównym ryzykiem związanym ze stosowaniem leków z grupy NOAC jest krwawienie. I odwrotnie, w przypadku przedwczesnego odstawienia jakiegokolwiek doustnego leku przeciwzakrzepowego może dojść do zwiększenia ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, jeśli nie zostanie rozpoczęte stosowanie alternatywnego leku przeciwzakrzepowego. W przypadku konieczności odwrócenia działania antykoagulantu (np. zabieg chirurgiczny w trybie nagłym), VKA można odwrócić za pomocą witaminy K, świeżo mrożonego osocza lub koncentratu kompleksu protrombiny. Środki odwracające działanie NOAC są bardziej ograniczone. Idarucizumab, środek odwracający przeznaczony specjalnie dla dabigatranu, został zatwierdzony w październiku 2015 r.; środki odwracające dla innych NOAC są w trakcie opracowywania.1,8
- FDA zatwierdza nowy lek przeciwpłytkowy stosowany podczas zabiegu na sercu. Strona internetowa Food and Drug Administration. June 22, 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Dostęp 21 sierpnia 2015 r.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Food and Drug Administration Web site. April 15, 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Dostęp 25 września 2015 r.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; aktualizacja lipiec 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Updated June 30, 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. March 10, 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, jest adiunktem edukacji klinicznej w UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers jest kandydatką na studia farmaceutyczne w UNC Eshelman School of Pharmacy.