Myasthenia Gravis

Myasthenia Gravis jest chorobą autoimmunologiczną, która powoduje zmęczenie i osłabienie mięśni w ciągu dnia. Objawy poprawiają się po odpoczynku. Głównymi objawami, z którymi może spotkać się okulista, są: ptoza, diplopia, zmienne porażenie mięśni zewnątrzgałkowych lub zez towarzyszący oraz oftalmoplegia zewnętrzna. Choroba ta jest leczona farmakologicznie.

Myasthenia Gravis Kod ICD-9: bez ostrego zaostrzenia 358.00; z ostrym zaostrzeniem 358.01

Choroba

Myasthenia Gravis (MG) jest chorobą autoimmunologiczną, w której przeciwciała niszczą połączenia nerwowo-mięśniowe, powodując osłabienie mięśni i zmęczenie. MG dotyka dobrowolne mięśnie ciała, ale mięśnie i nerwy ruchowe są nienaruszone. Najpierw atakowane są mniejsze mięśnie, a w miarę postępu choroby także większe. Oczne MG dotyka tylko mięśnie oczne. Ogólnoustrojowe MG wpływa na mięśnie gałki ocznej (często jest to objaw charakterystyczny) i inne mięśnie wolicjonalne. U około 85% pacjentów, u których występują tylko oczne oznaki i objawy MG, w ciągu 2 lat od wystąpienia choroby rozwinie się układowa MG.

Etiologia

MG jest nabytą chorobą autoimmunologiczną. Nie jest dziedziczona. Wrodzone MG jest jednak rzadkim, nieimmunologicznym zaburzeniem dziedzicznym. Więcej informacji na temat wrodzonej miastenii gravis można znaleźć w kategorii Okulistyka dziecięca pod artykułem Wrodzona miastenia gravis.

Faktory ryzyka

Nie są znane czynniki ryzyka nabytej MG. Czynniki pogarszające przebieg choroby, takie jak ciąża, stres emocjonalny, infekcje, nadmiar alkoholu, promieniowanie UV, ekstremalne temperatury, choroby tarczycy i niektóre leki mogą pogorszyć przebieg choroby i zostały powiązane z kryzysami miastenicznymi.

Patofizjologia

Przeciwciała skierowane przeciwko miejscom receptorowym acetylocholiny (ACh) w postsynaptycznym złączu nerwowo-mięśniowym (NMJ) są atakowane, niszczone i ostatecznie zmniejszają swoją liczbę o około 66%. Przeciwciała te powodują blokadę receptorów ACh, uszkodzenie błony pod wpływem dopełniacza i przyspieszają degradację ACh, zmniejszając w ten sposób jej wpływ na NMJ. Ilość ACh uwalnianej z terminala presynaptycznego jest prawidłowa, ale ponieważ liczba receptorów jest zmniejszona, amplituda potencjałów płytki końcowej w NMJ może być zbyt niska, aby wyzwolić potencjał czynnościowy. Mięśnie stają się słabe z powodu zaburzonej transmisji. To osłabienie mięśni wzrasta wraz z utrzymującą się aktywacją mięśni, dając podstawę do zwiększonej męczliwości przy użytkowaniu i poprawy objawów przy odpoczynku.

Normalnie, przy trwałej aktywacji mięśni, mniejsza ilość ACh jest uwalniana z każdym kolejnym impulsem, ale transmisja nie jest naruszona i siła mięśni jest zachowana. W MG, zmniejszona ilość ACh uwalniana przy stałej aktywacji mięśni powoduje dalsze upośledzenie transmisji NMJ. Jest to podstawa zmęczenia mięśni i spadku elektrofizjologicznego obserwowanego w MG.

Diagnostyka

Ostateczna diagnoza MG, zarówno układowa jak i oczna, jest stawiana za pomocą różnych testów klinicznych, farmakologicznych i serologicznych.

Historia

Pacjent zgłasza się ze skargami na zmienną męczliwość, pogarszające się osłabienie mięśni wieczorem i/lub przy dłuższym stosowaniu i znaczną poprawę w czasie odpoczynku.

Choroba ma bimodalny wzór, z wczesnym szczytem w drugiej i trzeciej dekadzie i późnym szczytem w szóstej do ósmej dekadzie. Wczesny szczyt wykazuje przewagę kobiet, w przybliżeniu 3:1, i związek z HLA-B8, HLA-DR3 i HLA-DR1, ten ostatni jest bardziej specyficzny dla MG ocznego. Co ciekawe, późny szczyt charakteryzuje się przewagą mężczyzn i asocjacją z HLA-B27 i HLA-DR2.

Badanie przedmiotowe

Badanie przedmiotowe będzie się różnić w zależności od tego, które mięśnie są dotknięte chorobą. Stałym objawem jest zmienne osłabienie mięśni i zmęczenie.

Objawy

Najczęściej występującymi objawami są objawy oczne. Spośród nich, najczęstszym objawem jest ptoza. Początkowo ptoza może być jednostronna, często przesuwa się z jednego oka na drugie, by w końcu objąć obustronne powieki górne. Drgawki powiek Cogana i wykazanie prawa Heringa o równym unerwieniu są typowe dla ptozy miastenicznej. Drganie powiek Cogana jest wywoływane przez pacjenta patrzącego w dół, a następnie w górę. Gdy dotknięte oko sakkaduje w górę, górna powieka nadmiernie się unosi. Prawo Heringa o równym unerwieniu mówi, że mięśnie odwzajemniające spojrzenie każdego oka są unerwione w równym stopniu. W związku z tym, ręczne uniesienie bardziej ptotycznej powieki zmniejsza siłę mięśni potrzebną do utrzymania powieki w górze, a więc przeciwstronny levator palpebrae superioris rozluźnia się i powoduje pogłębienie ptozy. Jednakże, prawo Heringa można zaobserwować również w innych typach ptozy.

Innymi wspólnymi objawami ocznymi są zez współistniejący, oftalmoplegia zewnętrzna, naśladująca porażenie ruchowe nerwów czaszkowych. W MG nigdy nie dochodzi do zajęcia źrenic. Objawy ogólnoustrojowe obejmują zmienne osłabienie mięśni i zmęczenie mięśni żucia, mimiki twarzy, mowy, prostowników szyi, mięśni proksymalnych kończyn i mięśni oddechowych w późnym okresie choroby.

Symptomy

Głównym objawem jest zmienne osłabienie mięśni i zmęczenie, które pogarsza się w ciągu dnia, osiągając kulminację wieczorem. Najczęściej atakowane mięśnie to levator palpebrae superioris, mięśnie zewnątrzgałkowe, oczodół, mięśnie zaangażowane w mimikę twarzy, żucie, mowę, mięśnie rozciągające szyję i mięśnie proksymalnych kończyn (triceps, deltoid, iliopsoas). Stwierdzono, że najczęstsze objawy są również oczne. U ponad 50% pacjentów z MG występuje ptoza, zez współistniejący lub/i oftalmoplegia zewnętrzna. Objawy te są zwykle obustronne i asymetryczne. Postęp objawów jest podstępny i trwa od kilku tygodni do kilku miesięcy. Oftalmopareza jest powszechna w MG. Mięśnie EOM są małymi mięśniami, w których niewielka ilość osłabienia staje się objawowa w porównaniu z większymi mięśniami kończyn. Mięśnie EOM w 80% składają się z pojedynczo unerwionych włókien ruchowych o wysokiej częstotliwości skurczu. Zwiększa to ich wrażliwość na zmęczenie. Spośród wszystkich mięśni EOM, najczęściej dotknięty jest prostownik przyśrodkowy (MR). Zajęcie MR skutkuje słabym przywiedzeniem i zezem nieciągłym.

Diagnostyka kliniczna

Należy mieć wysokie podejrzenie MG, gdy historia pacjenta oraz główne oznaki i objawy sugerują zmienne osłabienie mięśni i zmęczenie, które pogarsza się wieczorem lub przy długotrwałym użytkowaniu i poprawia się podczas odpoczynku. Szybkim testem w gabinecie może być poproszenie pacjenta o spojrzenie w górę i utrzymanie tej pozycji, a następnie obserwacja, czy występuje zmęczenie mięśnia dźwigacza, tak że górne powieki zaczynają opadać w dół, gdy pacjent patrzy w górę. Ostateczna diagnoza jest stawiana za pomocą różnych testów klinicznych, farmakologicznych i serologicznych.

Testy diagnostyczne

Test z edrofonium (Tensilon):

Chlorek edrofonium hamuje acetylocholinoesterazę, przedłużając w ten sposób obecność acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym. Powoduje to zwiększenie siły mięśni. Test ten jest przydatny tylko u pacjentów z obiektywnymi, mierzalnymi wynikami badania fizykalnego, takimi jak ptoza lub tropia. W przypadku ptozy, dodatnim wynikiem testu jest uniesienie powiek w ciągu 2-5 minut po podaniu preparatu Tensilon. Reakcja negatywna to brak poprawy w ciągu 3 minut. W porównaniu z innymi testami diagnostycznymi, test Tensilon ma stosunkowo niską czułość, około 60% dla MG. Fałszywie dodatnie wyniki występują u pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona (LEMS), stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) i zlokalizowanymi wewnątrzczaszkowymi zmianami masowymi. Chlorek edrofonium może powodować nadmierną aktywację układu przywspółczulnego i wywoływać niepożądane działania niepożądane, takie jak omdlenia, zawroty głowy, mimowolne wypróżnienia, ciężka bradykardia, bezdech, a nawet zatrzymanie akcji serca. Ważne jest, aby zawsze mieć atropinę pod ręką, jeśli takie efekty uboczne powinny wystąpić.

Repetitive Nerve Stimulation (RNS) Testing:

Jest to najczęściej stosowany test elektrodiagnostyczny dla MG, o specyficzności 95%. Badany nerw jest stymulowany elektrycznie sześć do dziesięciu razy z częstotliwością 2 do 3 herców. Złożony potencjał czynnościowy mięśnia (CMAP) jest rejestrowany przez elektrody powierzchniowe umieszczone na danym mięśniu. Pozytywnym wynikiem testu jest stopniowe zmniejszanie się amplitudy CMAP w ciągu pierwszych 4-5 bodźców. Test RNS jest pozytywny u około 75% pacjentów z uogólnioną MG, ale jest pozytywny tylko u 50% pacjentów z MG ocznym. Fałszywie dodatnie wyniki są obserwowane w LEMS, ALS i zapaleniu wielomięśniowym.

Jednowłóknowe EMG:

Jednowłóknowe EMG jest bardzo czułe w przypadku miastenii ocznej, z czułością 88-99%. Jest to dobry test diagnostyczny dla wrodzonej miastenii gravis.

Test snu:

Test snu jest prostym testem klinicznym. Pacjent jest proszony o odnotowanie, czy nastąpiła wyraźna poprawa objawów po przebudzeniu. To może być zrobione w biurze, jeśli pacjent jest bardzo senny!

Test lodu:

Jest to również prosty test diagnostyczny, który może być wykonany w klinice. Jest on bardzo czuły i specyficzny dla MG. Test lodowy jest przydatny w przypadku ptozy. Na dotkniętą chorobą powiekę górną przykłada się okład z lodu na 2-5 minut. Pozytywnym wynikiem testu jest poprawa ptozy o > 2mm lub więcej. Ta przemijająca poprawa ptozy jest spowodowana zimnem zmniejszającym rozpad acetylocholinoesterazy na acetylocholinę w złączu nerwowo-mięśniowym. Więcej acetylocholiny gromadzi się w złączu i w ten sposób zwiększa się skurcz mięśnia. Przedłużające się chłodzenie może jednak potencjalnie zmniejszyć kurczliwość mięśni i spowodować wynik fałszywie ujemny.

Testy laboratoryjne

Miano przeciwciał przeciwko receptorowi ACh w surowicy:

Test ten mierzy trzy różne przeciwciała przeciwko receptorowi ACh występujące w MG: przeciwciała wiążące, przeciwciała blokujące i przeciwciała modulujące. Przeciwciała wiążące są obecne u 85-90% pacjentów z układowym MG i u 50% pacjentów z MG ocznym. Gdy przeciwciała wiążące są ujemne, badane są przeciwciała blokujące i modulujące.

Chociaż test ten jest stosunkowo czuły i specyficzny dla MG, 10% do 15% pacjentów z układowym MG będzie miało wynik negatywny, podobnie jak 30% do 50% pacjentów z MG ocznym. Wyniki fałszywie dodatnie występują u pacjentów z zaburzeniami immunologicznymi wątroby, grasiczakiem bez MG, LEMS, u pacjentów z pierwotnym rakiem płuc i u niewielkiego odsetka osób starszych.

Miano przeciwciał w surowicy przeciwko kinazie specyficznej dla mięśni:

Testy MuSk są stosowane, gdy miano przeciwciał przeciwko receptorowi ACh jest ujemne, ale klinicysta ma silne kliniczne podejrzenie MG.

Diagnoza różnicowa

Diagnoza różnicowa MG jest bardzo szeroka. Ze względu na zmienność objawów, MG może naśladować wiele chorób. Ważne jest, aby pamiętać, że obecność zaburzeń źrenicznych wyklucza rozpoznanie MG.

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS) może być postrzegany jako przeciwieństwo MG. Cechy kliniczne LEMS to osłabienie mięśni proksymalnych i hiporefleksja z poprawą objawów przy powtarzanej stymulacji mięśni. LEMS jest wywoływany przez przeciwciała skierowane przeciwko presynaptycznym kanałom wapniowym. Jest on związany z drobnokomórkowym rakiem płuc.

Ponieważ ptoza jest najczęściej występującym objawem w MG, ważne jest, aby prześledzić jej diagnostykę różnicową. Ptoza jest definiowana jako średnica 1 marginesu w stosunku do średnicy odruchu (MRD 1) mniejsza niż 2 mm lub asymetria pomiędzy oczami większa niż 2 mm. Prawidłowa długość pionowa szpary powiekowej (PF) wynosi około 9mm, powieka ptotyczna ma PF < 9mm. Myasthenia gravis z ptozą ma szeroką diagnostykę różnicową. Obejmuje ono: zmiany wewnątrzczaszkowe, guz, gruczolaka przysadki, tętniaka, zmiany powięziowe CN 3, rozwijające się porażenie CN 3, neuropatię powirusową, zaburzenia tarczycy*, migreny, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zespół Hornera, aponeurozę mięśnia dźwigacza, przewlekłą postępującą oftalmoplegię zewnętrzną (CPEO) oraz miopatię rozwojową mięśnia dźwigacza dłoniowego górnego.

Dyplopia jest kolejnym częstym objawem. Zmienny wzorzec diplopii bez zajęcia źrenic powinien spowodować, że MG znajdzie się na szczycie listy różnicowej.

* Choroba tarczycy oczu występuje w połączeniu z MG u 5% pacjentów.

Leczenie farmakologiczne

Leczenie farmakologiczne obejmuje inhibitory acetylocholinoesterazy, pirydostygminę (Mestinon), doustne steroidy i immunomodulatory. Leki te nie mają wpływu na podstawowy proces chorobowy, a ich zadaniem jest jedynie pomoc w opanowaniu objawów.

Inhibitory acetylocholinoesterazy zmniejszają hydrolizę ACh przez enzym acetylocholinoesterazę w szczelinie synaptycznej. Poprzez hamowanie hydrolizy ACh, ACh uwolniony z szczeliny presynaptycznej pozostaje w NMJ dłużej, dając mięśniom dłuższy okres aktywacji. Pysidostygmina jest długo działającym inhibitorem cholinoesterazy stosowanym w leczeniu ocznego MG. Dodatkowo stosuje się doustne steroidy. Immunomodulatory są zarezerwowane dla przypadków opornych na leczenie.

Chirurgia

Chirurgiczne usunięcie grasicy jest zalecane w leczeniu objawowego MG. Około 66% pacjentów z MG ma hiperplazję grasicy (grasiczaki) z tworzeniem ośrodków zarodkowych, a 10% pacjentów ma guza grasicy. W obrębie tej tkanki limfoidalnej, komórki B współdziałają z limfocytami T pomocniczymi w celu wytworzenia przeciwciał przeciwko receptorom ACh. Rola tymektomii w miastenii czysto ocznej jest dyskusyjna, ale może ona odgrywać niewielką rolę w leczeniu objawów.

Powikłania

Powikłania w MG pojawiają się w późnym okresie choroby, gdy dochodzi do zajęcia większych grup mięśni. Dysfagia i duszność powinny wzbudzić czujność, ponieważ te dwa objawy mogą prowadzić do niewydolności oddechowej i ostatecznie do śmierci.

Kryzysy miasteniczne są zaostrzeniem objawów powodują być czynnikiem pogarszającym. Kryzysy miasteniczne mogą zagrażać życiu. Czynniki pogarszające obejmują ciążę, stres emocjonalny, infekcje, nadmiar alkoholu, promieniowanie UV, skrajne temperatury, choroby tarczycy i niektóre leki. Leki takie jak chlorochina, chinidyna, prokainamid, prednizon, lit, fenytoina, cisplatyna, magnez, statyny, beta-blokery, blokery kanału wapniowego, Botox, polimyksyna i aminoglikozydy mogą zwiastować uśpioną MG i wywoływać kryzy miasteniczne.

Prognoza

Prognoza dla MG, zarówno ocznego jak i układowego, jest ogólnie dobra, tak długo jak objawy są dobrze kontrolowane i nie ma progresji choroby do zaangażowania większych grup mięśni, takich jak mięśnie oddechowe i mięśnie zaangażowane w działanie połykania. Należy pamiętać, że u 85% pacjentów, u których początkowo występuje MG oczne, w ciągu 2 lat od rozpoznania MG rozwinie się MG układowe.

Dodatkowe źródła

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Dostęp 19 marca 2019.

.